IC 型假性甲状旁腺功能减退症； PHP1C

PHP IC

此条目中使用了数字符号（#），因为已发现诊断为 Ic 型假性甲状旁腺功能减退症（PHP1C）的患者子集在染色体 20q13 上的 GNAS 基因（139320）的母体等位基因上携带杂合突变。

由于 PHP Ic 的表型与 PHP Ia（103580）的表型基本相同，除了 PHP Ic 中保留的红细胞 Gs 活性（可能是由于 GNAS 基因内的突变位置所致）外，尚不清楚 PHP Ic 是否代表一个亚组 PHP Ia 或者它是否构成一个独特的实体（Bastepe，2008）。

有关假性甲状旁腺功能减退症（PHP）遗传学的一般描述、分类和讨论，请参阅 PHP1A（103580）。

▼ 说明

Ic 型假性甲状旁腺功能减退症（PHP1C）的特点是对甲状旁腺激素（PTH; 168450）以及其他激素产生抵抗。它与称为奥尔布赖特遗传性骨营养不良（AHO）的一系列身体特征有关，其中包括身材矮小、肥胖、圆脸、皮下骨化、短指畸形和其他骨骼异常。部分患者有智力低下。 PHP Ic 患者的实验室研究显示，细胞环 AMP（cAMP）对输注 PTH 的反应降低，但红细胞 Gs 蛋白的活性没有缺陷（Mantovani 和 Spada，2006）。

▼ 临床特征

法菲尔等人（1981）报道了一个家庭，其中有几位受影响的个体患有典型的 I 型 PHP，包括 PTH 抵抗、甲状腺功能减退和骨骼异常，如身材矮小和短指。尿 cAMP 对 PTH 的反应降低，但红细胞 N 蛋白（一种受体环化酶偶联成分）活性正常。法菲尔等人（1981）假设这些家族中 PTH 受体远端存在缺陷。

林加特等人（2002）报道了一名患有假性甲状旁腺功能减退症、多种激素抵抗和 AHO 的女孩，但红细胞 Gs 活性正常。该表型被称为 PHP Ic 型。

蒂勒等人（2011）报道了来自 4 个无关家庭的 5 名患者被诊断为 PHP Ic。两名患者是异卵双胞胎。均为圆脸、短掌，肥胖3例，身材矮小2例。其中一名患有精神障碍。所有患者的血清 PTH 均显着升高，除 1 例外，所有患者的血清钙均降低，且 TSH 均升高，表明存在终末器官激素抵抗。细胞研究中红细胞 Gs-α 活性正常。所有患者的母亲都有较轻微的特征，包括身材矮小、圆脸或短掌形，但没有一个有激素抵抗的证据； 2 例被诊断为假性甲状旁腺功能减退症（PPHP; 612463）。

▼ 分子遗传学

在一名表型与 PHP Ic 一致的患者中，Linglart 等人（2002）在 GNAS 基因（Y391X; 139320.0035）中发现了一个杂合无义突变，该突变仅在野生型终止密码子之前的 4 个氨基酸处终止了该蛋白质。研究结果表明，该突变不会影响腺苷酸环化酶活性，但会以某种方式干扰受体介导的激活。林加特等人（2002）指出 C 末端是受体偶联所必需的，并推测该患者的 Y391X 突变中断了受体偶联，导致激素抵抗。研究结果显示了该研究中使用的红细胞 Gs 生物测定的局限性，该生物测定不依赖于受体介导的激活。

尽管 Linglart 等人的分子发现。 Bastepe（2002）和 Basstepe（2008）指出，尚不清楚所谓的 PHP Ic 患者是否代表具有影响受体偶联的 GNAS 突变的 PHP Ia 患者的一个亚组，或者他们是否构成一个独特的群体，其中遗传缺陷位于受体偶联的下游。受体激活的 cAMP 生成。

Thiele 等人对来自 4 个无关家庭的 5 名诊断为 PHP Ic 的患者进行了研究（2011）在 GNAS 基因中发现了 3 个不同的杂合突变（139320.0038; 139320.0039; 139320.0040），所有这些突变都遗传自具有轻度骨骼特征但无终末器官激素抵抗的母亲。所有突变均发生在 C 末端 α-5 螺旋的外显子 13 中。体外功能表达研究表明，所有突变蛋白均导致受体介导的 cAMP 生成缺失或减少，而受体依赖性 cAMP 生成正常。研究结果表明 Gs-α 活性正常，但 Gs-α 受体偶联功能存在选择性缺陷。在另外 27 名诊断为 PHP Ic 的患者中未发现 GNAS 突变。蒂勒等人（2011）得出结论，这些患者代表了 PHP 的一个新亚组。