多囊素1-样1； PKD1L1

HGNC 批准的基因符号：PKD1L1

细胞遗传学定位：7p12.3 基因组坐标（GRCh38）：7:47,774,614-47,960,906（来自 NCBI）

▼ 说明

内脏器官的左右不对称是通过向后定向的运动纤毛驱动胚胎节点中向左的层流而建立的，从而激活不对称的基因表达。PKD1L1 和 PKD2（173910） 的蛋白质复合物沿着结纤毛表达，对于建立左右不对称性至关重要（Kamura 等人，2011；Field 等人，2011）。

▼ 克隆与表达

通过数据库检索，Yuasa 等人（2002） 鉴定了与多囊蛋白-2 相似的基因组序列（参见 173910）。随后，他们利用 5-prime 和 3-prime RACE，从人类睾丸 cDNA 文库中克隆了一种新的 cDNA，命名为 PKD1L1。推导的 2,849 个氨基酸蛋白包含 11 个假定的跨膜片段、2 个 Ig 样 PKD 结构域、一个小 REJ 结构域、一个 GPS 结构域、一个 LH2/PLAT 结构域和一个卷曲螺旋结构域，所有这些都存在于多囊蛋白中。 1（PKD1；参见 601313）。两个较短的、选择性剪接的 PKD1L1 转录本，命名为 PDK1L1a 和 PKD1L1b，分别包含 7 个和 6 个假定的跨膜结构域。汤浅等人（2002） 还鉴定了小鼠同源物 Pkd1l1，其编码的蛋白质与人类蛋白质有 61% 的序列同一性。对多个人体组织的 RNA 斑点印迹分析显示 PKD1L1 在成人和胎儿心脏以及睾丸中表达。RT-PCR 在成人睾丸中检测到所有 3 个 PKD1L1 转录本，但在胎儿和成人心脏中仅检测到全长 PKD1L1 和 PKD1L1a。小鼠组织中的原位杂交表明 Pkd1l1 在 Leydig 细胞中强烈表达，Leydig 细胞在睾丸中产生睾酮。

Field 等人通过对交配后 7.5 至 8.5 天的小鼠胚胎进行原位杂交（dpc）（2011）发现Pkd1l1在节中强烈表达，延伸至节冠细胞，并且在晚条纹胚胎的中线中强烈表达，其维持在早期体节阶段。Pkd1l1 从 7.5 dpc 开始在外内胚层中表达，在脊索板和结节中表达明显较高，并维持在 8.5 dpc。在分析的任何阶段均未发现明显的 Pkd1l1 表达左右不对称。

▼ 基因结构

汤浅等人（2002） 确定 PKD1L1 基因包含 58 个外显子，跨越 187 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Yuasa 等人（2002） 将人类 PKD1L1 基因定位到染色体 7p13-p12，将小鼠 Pkd1l1 基因定位到染色体 11 的 A2 条带中。

▼ 基因功能

菲尔德等人（2011） 发现转染 HEK293 细胞后，小鼠 Pkd1l1 在跨膜区域的第三个细胞内环内被裂解。通过 SDS-PAGE 检测，C 端片段的表观分子量为 53 kD。免疫沉淀分析显示 53 kD Pkd1l1 片段与 Pkd2 相互作用。荧光标记的 Pkd1l1 和表位标记的 Pkd2 共定位于 IMCD3 小鼠肾细胞的纤毛中。

Delling 等人在小鼠和人类中（2013） 证明初级纤毛是一种独特的钙区室，受异聚 TRP 通道 PKD1L1-PKD2L1 调节（604532）。与多囊蛋白通道引发纤毛钙变化并传导至细胞质的假设相反，Delling 等人（2013）表明纤毛钙浓度的变化不会显着改变整体细胞质钙。PKD1L1-PKD2L1 作为纤毛钙通道控制纤毛钙浓度，从而改变 SMO（601500） 激活的 GLI2（165230） 易位和 GLI1（165220） 表达。

德卡恩等人（2013） 培育了一种转基因小鼠，其中只有纤毛表达荧光团，并用它直接记录初级纤毛，从而证明 PKD1L1 和 PKD2L1 在几种细胞类型中形成高密度离子通道。结合 Delling 等人的报告（2013），德卡恩等人（2013） 表明 PKD1L1-PKD2L1 异聚通道将纤毛建立为细胞内独特的钙隔室，调节已建立的刺猬（见 600725） 途径。

Grimes 等人使用突变小鼠细胞和胚胎（2016） 发现 Pkd1l1 和 Pkd2 需要纤毛结构才能发挥作用，并且 Pkd1l1 至少部分参与 Pkd2 纤毛的定位。Pkd1l1 响应人工液体流过培养物中的小鼠内皮细胞而引发 Ca（2+） 信号。

▼ 分子遗传学

Vetrini 等人在 2 名患有常染色体内脏异位性 8（HTX8; 617205） 的婴儿期死亡的男性婴儿中（2016） 鉴定了 PKD1L1 基因中的纯合剪接位点突变（609721.0001）。一名来自无关家庭的 46 岁女性携带 HTX8，携带纯合错义突变（C1691S；609721.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并与两个家族的疾病一起分离。尚未进行变体的功能研究，但 Vetrini 等人（2016） 指出，一些动物模型表明 Pkd1l1 基因的破坏会导致侧化缺陷（参见动物模型）。

Rodriguez 等人在一名患有 HTX8 和铁粒幼细胞贫血的南亚血统近亲父母所生的患者中（2019） 鉴定了 PKD1L1 基因中无义突变的纯合性（R2669X; 609621.0003）。未受影响的父母为突变杂合子，这在 gnomAD 数据库中很少见（南亚人等位基因频率为 0.016%，没有记录纯合子）。作者对与先天性铁粒幼细胞贫血（CSA） 相关的几个基因进行了靶向测序以及全外显子组测序；未发现 CSA 基因突变。作者提出了 CSA 是否可能与 PKD1L1 基因突变有关的问题。

▼ 动物模型

通过对哺乳幼鼠进行基因分型，Vogel 等人（2010） 发现 Pkd1l1 的缺失会导致发育期间或产后早期的活力显着降低。大约三分之一的幸存 Pkd1l1 -/- 小鼠表现出位置相反，但它们在其他方面表现正常并显示出正常的生育能力。

Kamura 等人通过筛选 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU） 突变的青鳉鱼（2011） 发现了隐性突变 abecobe（abc），该突变以日语中的“倒置”一词命名，导致胚胎心脏和肝脏随机左右不对称。没有观察到其他缺陷。卡村等人（2011） 确定 abc 是 pkd1l1 基因中的无义突变，预计会产生 1,911 个氨基酸的 C 端截短蛋白。在野生型胚胎中，在库普弗囊泡（相当于哺乳动物结节的器官）形成开始时，在纤毛中检测到 pkd1l1 表达。Abc 突变体 pkd1l1 并没有改变纤毛本身的长度或运动，但它改变了参与左右模式的基因的不对称表达。野生型 pkd1l1 沿着 Kupffer 囊泡中的纤毛长度与 pkd2 相互作用并相互依赖地共定位。所有 Kupffer 囊泡纤毛均含有 pkd1l1、pkd2 和左右动力蛋白（DNAH11；603339），并且具有活动性。吗啡啉介导的 pkd2 敲除导致左右模式缺陷，类似于 abc 突变胚胎。卡村等人（2011） 得出结论，PKD1L1-PKD2 复合物参与左右模式。

菲尔德等人（2011） 在小鼠 Pkd1l1 中发现了 ENU 诱导的隐性突变，该突变会导致左右图案缺陷。由于纯合突变胚胎和相扑选手之间的形状相似，他们将这种突变命名为“rikishi”（rks）。rks 突变是 Pkd1l1 基因中的 A 到 G 转变，导致 Pkd1l1 蛋白第二个 PKD 结构域中高度保守的 WDFGDGS 基序发生 asp441 到 gly（D441G） 取代。基于同源性的分子模型预测该突变会破坏第二个 PKD 结构域的结构。Pkd1l1 rks 突变体表现出严重的左右模式异常，其表型复制了 Pkd2 中 glu442 至甘氨酸（E442G） 突变纯合的小鼠胚胎中发现的异常。Pkd1l1 rks 和 Pkd2 E442G 突变均导致 15.5 dpc 之前的胚胎致死，右肺异构发生率高、胃和心脏不对称、流出道缺陷以及淋巴结和侧板不对称基因表达的随机化。Pkd1l1 rks 和 Pkd2 E442G 突变体均具有正常的节点大小、长度和形态以及正常的纤毛数量和运动性。

格莱姆斯等人（2016） 通过他们称为 tm1 的靶向突变检查了小鼠 Pkd1l1 表达的功能性敲除，这一突变此前已由 Vogel 等人报道过（2010）。格莱姆斯等人（2016） 发现 Pkd1l1 tm1/tm1 小鼠具有与 Pkd1l1 rks/rks 小鼠不同的表型。rks 突变的纯合性在胚胎阶段是致命的，但有一部分 Pkd1l1 tm1/tm1 小鼠存活至成年。两种突变均导致心脏和胃的随机偏侧性，但 Pkd1l1 rks/rks 胚胎表现出右肺异构，而大多数 Pkd1l1 tm1/tm1 胚胎表现出左肺异构。Pkd1l1 rks/rks 小鼠在侧板中胚层缺乏 Nodal 级联基因表达，而 Pkd1l1 tm1/tm1 小鼠则显示出较强的双侧 Nodal 级联基因表达。两种突变都没有改变睫状体的结构、功能 或旋转运动。格莱姆斯等人（2016） 假设 PKD1L1 抑制节点中的 PKD2，并且节点流仅缓解左侧的这种抑制，激活 PKD2 并启动信号级联，导致左侧 NODAL 活动。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 异序，内脏，8，常染色体
PKD1L1，2-BP DEL，NT6473，TG，+2

Vetrini 等人在 2 名患有常染色体内脏异位性 8（HTX8; 617205） 的男性婴儿中（2016） 在 PKD1L1 基因的外显子 42/内含子 42 连接处的剪接供体位点鉴定出纯合 2-bp 缺失（c.6473+2_6473+3delTG, NM_138295）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中的发现频率非常低，但不是纯合状态。没有对该变体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会导致剪接缺陷。

.0002 异序，内脏，8，常染色体
PKD1L1，CYS1691SER

Vetrini 等人在一名 46 岁女性中，由伊朗近亲父母所生，患有常染色体内脏异型性 8（HTX8; 617205）（2016） 在 PKD1L1 基因的外显子 32 中鉴定出纯合 c.5072G-C 颠换（c.5072G-C，NM_138295），导致 GPS 基序中高度保守的残基处发生 cys1691 到 Ser（C1691S）的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。预计该突变会破坏二硫键并破坏蛋白质的稳定性；没有对该变体进行体外研究。

.0003 异序，内脏，8，常染色体
PKD1L1，ARG2669TER

Rodriguez 等人在一名南亚血统近亲父母所生的患者中，患有内脏异位性 8（HTX8; 617205） 和先天性铁粒幼细胞贫血（CSA）（2019） 鉴定了 PKD1L1 基因中 c.8005C-T 颠换的纯合性，导致 arg2669 到 ter（R2669X） 的取代。未受影响的父母为突变杂合子，这在 gnomAD 数据库中很少见（南亚人等位基因频率为 0.016%，没有记录纯合子）。对多个基因的靶向测序或全外显子组测序未发现已知的 CSA 基因发生突变。作者提出了 CSA 是否可能与 PKD1L1 基因突变有关的问题。