Refsum 疾病，经典

REFSUM 疾病，成人，1
植烷酸氧化酶缺乏症
遗传性运动和感觉神经病 IV；HMSN4
HMSN IV

经典的 Refsum 病是由 10 号染色体上编码植物酰辅酶 A 羟化酶（PHYH 或 PAHX；602026）的基因突变引起的。

▼ 说明

Refsum 病是一种常染色体隐性先天性脂质代谢异常，典型特征为四联临床异常：色素性视网膜炎、周围神经病变、小脑性共济失调和脑脊液（CSF）中蛋白质水平升高但细胞数量不增加。然而，并非所有患者都表现出所有这些特征。所有患者的血液和组织中都会积聚一种不寻常的支链脂肪酸——植烷酸。其他可变特征包括心脏功能障碍、神经性耳聋、鱼鳞病和多发性骨骺发育不良（Skjeldal 等人综述，1987）。

植烷酸水平升高也可见于过氧化物酶体生物发生障碍；参见 Zellweger 综合征（参见 214100）（Skjeldal 等，1987）。

婴儿 Refsum 病（参见 PBD1B，601539）是一种具有不同表型和遗传基础的独特疾病。

该表型在临床上与经典 Refsum 病（PBD9B; 614879）无法区分，但具有不同的生化特征，可能是由 6q 染色体上编码 peroxin-7（PEX7; 601757）的基因突变引起的。

▼ 临床特征

Refsum（1946）首先描述了这种疾病并指出了遗传因素。

斯克杰达尔等人（1987）报道了 17 名 Refsum 病患者的临床特征。尽管据报道症状的发作是隐匿的，但据报道它们通常发生在生命的第一个十年到第三个十年。所有患者均患有色素性视网膜炎，伴有夜盲症和视野缩小，许多患者患有白内障。所有患者都有一些多发性神经病的症状，最常见的是反射受损，大多数患者还存在感觉障碍和肢体麻痹或萎缩。仅5例患者有明显的小脑性共济失调。其他常见特征包括嗅觉丧失和进行性听力损失。皮肤变化、心脏异常和骨骼表现不太常见。未经饮食治疗的患者血清植烷酸升高，成纤维细胞植烷酸氧化酶活性很低。

莱斯等人（1989）描述了 2 位兄弟，他们在二十多岁的时候就出现了严重心力衰竭，这是 Refsum 病的主要临床表现。两人均患有色素性视网膜炎，缺乏 ERG 反应、瞳孔缩小、嗅觉丧失和双侧第四跖骨缩短，但没有白内障或耳聋。其中一名患有轻度双侧上睑下垂。

▼ 生化特征

Klenk 和 Kahlke（1963）发现患有遗传性共济失调和 Refsum 型多发性神经炎的患者在组织和组织中积累了植烷酸，这是一种不寻常的支链脂肪酸（3,7,11,15-四甲基十六烷酸）。体液。进一步的研究表明，Refsum 病的缺陷在于植烷酸缺乏适当的降解，而植烷酸完全来自外源。外源植醇很容易转化为植烷酸。

斯坦伯格等人（1967）发现来自 Refsum 病患者的培养成纤维细胞显示 C14 标记的植烷酸氧化非常低，但降植烷酸氧化正常，已知植烷酸是植烷酸降解的第一个产物。作者得出的结论是，缺陷存在于催化α-氧化过程的酶中，通过该过程，植烷酸被缩短一个碳原子。Herndon 等人对 Refsum 病患者培养的成纤维细胞进行的研究也导致了这一结果（1969）得出的结论是，参与植酸α-羟基化的酶有缺陷，而参与后续步骤的酶是正常的。Steinberg（1982）认为这种疾病中缺乏的酶可能是一种混合功能加氧酶。

詹森等人（1997）指出，植烷酸通常会经历α-氧化，其中链缩短1个碳原子，产生降植烷酸和二氧化碳。降植烷酸可通过 β-氧化作用降解，产生 3 分子乙酰辅酶 A（CoA）、3 分子丙酰辅酶 A 和 1 分子异丁酰辅酶 A。Refsum 病患者的（14）C-植烷酸 α 氧化为降植烷酸的能力不足，而随后降植烷酸的 β 氧化是正常的。詹森等人（1997）报道称，在 Refsum 病患者的肝组织中检测不到植酰辅酶 A 羟化酶活性。根据这些发现，他们指出雷夫苏姆病可以归类为真正的过氧化物酶体疾病。

米哈利克等人（1997）观察到，在缺乏 PEX7（601757）（2 型过氧化物酶体靶向信号（PTS2）受体）的人类细胞中也观察到植烷酸氧化减少，这表明 Refsum 病中缺陷的酶通过 PTS2 靶向过氧化物酶体。

特兰尚特等人（1993）描述了 4 名患有成人 Refsum 病的患者，除了常见的生化特征外，还具有 L-哌可酸的积累，另一种代谢物（源自 L-赖氨酸）在过氧化物酶体中分解代谢。最小的弟弟在 17 岁时死于快速进展的神经系统恶化，这表明患者可能患有介于婴儿雷夫苏姆病和成人雷夫苏姆病之间的过氧化物酶体疾病。纳达尔等人（1995）将这种疾病称为 Refsum 病伴哌可酸血症增加。

▼ 临床管理

埃尔贾恩等人（1966）表明，饮食中不含叶绿素和可能含有植醇、植烷酸或其前体的食物，可以减少血液中的植烷酸，从而实现临床改善。每月进行一到两次血浆置换术可以有效地从体内去除植烷酸，并允许放宽饮食限制，同时防止临床特征的进展（Gibberd 等，1979；Moser 等，1980）。

罗伯逊等人（1988）治疗了 2 名低植烷酸饮食的患者，报告血浆植烷酸水平下降，血浆哌可酸显着下降，C26-C22 脂肪酸比率下降相对缓慢，即使在 2 次治疗后仍显着异常。年。临床数据表明稳定或可能略有改善。

▼ 测绘

纳达尔等人（1995）通过在单个核家族中进行纯合性作图和携带者测试，将 Refsum 病基因定位于染色体 10p。PHYH 基因对应到该区域（Mihalik 等，1997）。

纳达尔等人（1995）在 Tranchant 等人描述的家族中进行了全基因组连锁分析（1993）发现哌可酸血症增加，并通过结合 3 个孤立的信息来源证明了与显着的 lod 评分值的联系：多个受影响的同胞、一级血亲以及健康杂合子携带者和非携带者之间的生化歧视。该研究展示了微卫星标记密集图谱与经典连锁分析和纯合性作图相结合的力量。在这个单一近亲家族中，他们在表型与 10p 上的 D10S249 和 D10S466 定义的区间之间获得了 3.6 的 lod 得分。由于这种疾病对应到 10 号染色体短臂末端的同一位点，植烷酰辅酶 A 羟化酶（PHYH）基因也对应到该位点，

▼ 分子遗传学

米哈利克等人（1997）发现，所检查的两名 Refsum 病患者的 PHYH 基因失活突变均为纯合子（602026.0001 和 602026.0002）。

詹森等人孤立地（1997）在 5 名 Refsum 病患者中鉴定出 PHYH 基因突变，包括 1 bp 缺失、111 bp 缺失和点突变（602026.0002-602026.0004）。Skjeldal 等人报告了其中一些患者（1987）。

Jansen 等人在 22 名 Refsum 病患者中进行了研究（2000）鉴定了 PHYH 基因中的突变，包括 14 种不同的错义突变、3 bp 插入和 1 bp 缺失，这些突变都在基因组水平上得到了证实（参见例如 602026.0005-602026.0009）。在几名 Refsum 病患者的 PHYH cDNA 中发现的 111 bp 缺失（602026.0002）是由于同一剪接受体位点中 2 个不同突变中的任何一个造成的，导致外显子 3 的跳跃。在 S.酿酒酵母，所有这些都导致了酶失活的 PhyH 蛋白。

▼ 命名法

“婴儿 Refsum 病”（见 601539）或婴儿植烷酸贮积病这一名称用于指具有一些类似于 Refsum 病的临床特征并伴有植烷酸积聚的先天性疾病。然而，由于它随后被证明是一种过氧化物酶体生物发生障碍，Jansen 等人（2004）认为这一指定是不幸的，应该被放弃。

▼ 历史

Nyberg-Hansen（1992）提供了 Sigvald Refsum（1907-1991）的讣告。