PR 结构域蛋白 6； PRDM6

平滑肌中含有 PR 结构域的蛋白质； PRISM

HGNC 批准的基因符号：PRDM6

细胞遗传学位置：5q23.2 基因组坐标（GRCh38）：5:123,089,241-123,194,266（来自 NCBI）

▼ 说明

PRDM6 属于转录因子 PRDM 家族（Wu 等，2008）。

▼ 克隆与表达

吴等人（2008）克隆了 4 个小鼠 Prdm6 变体，编码含有 409 至 596 个残基的蛋白质。2 个最长的亚型具有一个中心 PR/SET 结构域和 4 个串联 C 端 Kruppel 样锌指结构域。其中一种较短的异构体缺乏 PR/SET 结构域，另一种缺乏 C 端锌指结构域。成年小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到脾脏、肺、卵巢和骨髓中 Prdm6 表达最高。发育中小鼠的原位杂交检测到从胚胎第 7.5 天开始就有 Prdm6 表达。在小鼠胚胎中，原条、尿囊、心脏、流出道、主动脉旁内脏胸膜/主动脉-性腺-中肾区和卵黄囊中表达最高，所有这些都是富含血管前体细胞的位点。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据 PRDM6 序列（GenBank AF272898）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PRDM6 基因对应到染色体 5q23.2。

吴等人（2008）将小鼠 Prdm6 基因定位到 18 号染色体。

▼ 基因功能

使用微阵列分析，Wu 等人（2008）在 Flk1（KDR; 191306）阳性小鼠内皮细胞分化的最早阶段检测到 Prdm6 表达。从转染的 HEK293 细胞中免疫纯化的 Prdm6 亚型在体外显示出组蛋白甲基转移酶活性，但活性不需要 PR 结构域。过度表达 Prdm6 的小鼠内皮细胞表现出细胞生长减少、细胞周期停滞在 G1、细胞凋亡以及在 3 维培养中形成微血管样结构的能力降低。过度表达 Prdm6 的平滑肌细胞不会经历细胞周期停滞或细胞死亡。

使用免疫荧光，Li 等人（2016）在胚胎第 14.5 天和 17.5 天以及出生后第 0.5 天检查了小鼠动脉导管（DA），观察到 DA 平滑肌细胞中 PRDM6 染色的动态变化，产前染色较强，出生后迅速下降，这并非是由于 PRDM6 染色增加所致。细胞凋亡。相比之下，主动脉在出生前后的 PRDM6 染色没有显着变化。李等人（2016）表明 PRDM6 在胚胎生命期间维持血管平滑肌细胞（VSMC）处于未分化状态，这可能是其增殖所需的功能。因此，出生后 PRDM6 的快速下降对于 VSMC 分化是必要的，使这些细胞能够收缩并闭塞 DA 腔。

▼ 分子遗传学

在 3 个不相关的家族中，孤立出常染色体显性遗传性非综合征性动脉导管未闭（PDA3；617039），Li 等人（2016）鉴定了 PRDM6 基因（616982.0001-616982.0003）中错义突变的杂合性，该突变与疾病分离，并且在公共变异数据库中未发现。此外，Li 等人通过对 32 名具有分离 PDA 的先证者进行基因集富集分析（GSEA）（2016）观察到其他组蛋白修饰基因的突变负担增加（估计优势比为 14.95）。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 动脉导管未闭 3
PRDM6, ARG549GLN

在一个非洲裔美国大家庭的 7 名受影响成员中，孤立出常染色体显性非综合征性动脉导管未闭（PDA3; 617039），最初由 Lynch 等人报道（1965），李等人（2016）鉴定了 PRDM6 基因中 c.1646G-A 转换（c.1646G-A, NM_001136239.1）的杂合性，导致在第三个锌内高度保守的残基处 arg549 到 gln（R549Q）取代手指。该突变在家族中随疾病分离，在耶鲁大学 5,000 外显子组数据库、1000 基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中均未发现。HEK293 细胞和人主动脉血管平滑肌细胞（VSMC）的功能表征表明，突变体显着丧失其核定位能力。对过表达 PRDM6 的人主动脉 VSMC 进行的免疫荧光分析表明，野生型蛋白抑制 MYH11（160745），而 R549Q 突变体很大程度上未能减少其数量，表明该突变导致功能丧失。在人主动脉 VSMC 中，野生型 PRDM6 减少 H3K9 的二甲基化（参见 602810）并增加 H4K20 的二甲基化（参见 602822），而 R549Q 突变体则具有相反的作用。

.0002 动脉导管未闭 3
PRDM6、CYS263SER

在一名患有孤立性动脉导管未闭（PDA3; 617039）的女性中，Li 等人（2016）鉴定了 PRDM6 基因中 c.788G-C 颠换（c.788G-C, NM_001136239.1）的杂合性，导致 SET 结构域内高度保守残基处的 cys263 到 Ser（C263S）取代。由于她受影响的母亲和外祖父已经去世，无法进行分离分析，但在包括 ExAC 数据库在内的公共外显子组数据库中未发现该突变。对过表达 PRDM6 的人主动脉 VSMC 进行的免疫荧光分析表明，野生型蛋白抑制 MYH11（160745），而 C263S 突变体很大程度上未能减少其数量，表明该突变导致功能丧失。在人主动脉 VSMC 中，野生型 PRDM6 减少 H3K9 的二甲基化（参见 602810）并增加 H4K20 的二甲基化（参见 602822），

.0003 动脉导管未闭 3
PRDM6，GLN462ARG

在一对患有孤立性动脉导管未闭（PDA3; 617039）的母女中，Li 等人（2016）鉴定了 PRDM6 基因中 c.1385A-G 转变（c.1385A-G, NM_001136239.1）的杂合性，导致高度保守残基处的 gln462 到 arg（Q462R）取代。在包括 ExAC 数据库在内的公共外显子组数据库中未发现该突变。