SESTRIN 1; SESN1

SEST1
p53 激活基因 26
PA26

HGNC 批准的基因符号：SESN1

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:108,984,309-109,094,846（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

靶基因的转录激活是 p53（191170）的主要功能。Buckbinder 等人使用差异 cDNA 消减来鉴定 p53 激活的基因（1994）鉴定了编码 A26 的 cDNA。Northern 印迹分析揭示了骨肉瘤细胞系中大约 3.0-和 4.0-kb A26 转录物的表达。

贝拉斯科-米格尔等人（1999）进一步表征了 A26，他们将其称为 PA26。Northern 印迹分析检测到 2.6-kb 和 4.0-kb PA26 转录物在成体组织中广泛表达。在结肠癌细胞系中，只有较小的转录物被 p53 或基因毒性剂以 p53 依赖性方式短暂诱导。通过 cDNA 文库筛选和 5-prime RACE，Velasco-Miguel 等人（1999）分离出编码 3 个 PA26 变体 T1、T2 和 T3 的 cDNA，它们的 N 末端不同。推导的蛋白质与小鼠蛋白质有 99% 的相同性，分别含有 551、491 和 426 个氨基酸。RT-PCR 分析检测到 T2 响应 p53 或基因毒性应激而诱导；然而，T1 没有被诱导，T3 仅被微弱诱导。蛋白质印迹分析显示诱导了主要的 55-kD T2 核蛋白，而不是 68-kD T1 蛋白或 48-kD T3 蛋白。序列分析预测，并且 EMSA 和报告分析证实，PA26 在内含子 2 内有一个 p53 结合位点。血清饥饿实验表明，PA26 可能是生长停滞和 DNA 损伤诱导基因（GADD）基因家族的成员。例如，GADD45G；604949）。贝拉斯科-米格尔等人（1999）得出结论，PA26 与 GADD45 一样，是 p53 靶基因，也是 GADD 家族的成员。贝拉斯科-米格尔等人（1999）得出结论，PA26 与 GADD45 一样，是 p53 靶基因，也是 GADD 家族的成员。贝拉斯科-米格尔等人（1999）得出结论，PA26 与 GADD45 一样，是 p53 靶基因，也是 GADD 家族的成员。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Velasco-Miguel 等人（1999）确定 PA26 基因至少包含 12 个外显子，跨度超过 20 kb。

▼ 基因功能

作为一种信号，过氧化氢通过过度氧化过氧化还原蛋白（Prxs）（代谢过氧化物的酶）来规避抗氧化防御。布达诺夫等人（2004）表明，sestrins（其表达受 p53 调节的蛋白质家族）是含有 cys-SO（2）H 的 Prxs 再生所必需的，从而重建抗氧化防火墙。Sestrins 含有一个与 AhpD 同源的预测氧化还原活性结构域，AhpD 是催化细菌过氧化还原蛋白 AhpC 还原的酶。纯化的 Hi95（SESN2; 607767）蛋白在体外支持三磷酸腺苷依赖性过度氧化的 PrxI 还原，表明与二硫键还原酶 AhpD 不同，sestrins 是半胱氨酸亚磺酰还原酶。

Sestrins 是保守蛋白，在暴露于应激的细胞中积累，增强腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK; 602739），并抑制 TOR（mTOR; 601231）激活。李等人（2010）表明，果蝇 sestrin 的丰度在 TOR 慢性激活时通过活性氧的积累而增加，从而导致 c-Jun N 末端激酶（参见 601158）和转录因子叉头框蛋白 O（FoxO；参见 136533）的激活。果蝇 Sesn 的缺失会导致与年龄相关的病理，包括甘油三酯积累、线粒体功能障碍、肌肉变性和心脏功能障碍，这些可以通过药物激活 AMPK 或抑制 TOR 来预防。因此，李等人。

坎格洛西等人（2022）表明，Sesn1 和 Sesn2 敲除小鼠无法控制雷帕霉素复合物 1（mTORC1）激酶对亮氨酸的反应，并且在喂食不含亮氨酸的饮食时，会表现出白色脂肪组织的快速损失。作者得出结论，sestrins 是生理亮氨酸传感器。

▼ 测绘

Velasco-Miguel 等人使用体细胞杂交和 FISH 分析（1999）将 PA26 基因定位到 6q21，该区域与许多癌症的缺失相关。

▼ 分子遗传学

据 Kato 等人报道，在患有异位和从头相互易位的患者中，t（6;18）（q21;q21）（1996）（参见 606325），Peeters 等人（2003）发现 PA26 基因被 6q21 断点破坏。Northern 印迹分析显示该患者的 Epstein-Barr 病毒转化细胞系中 PA26 基因的表达降低。对 40 名患有不明原因异位症的无关个体进行 PA26 基因突变分析，未能发现突变，表明 PA26 突变并不是异位症的常见原因。