核受体亚科 5，A 组，成员 1； NR5A1

FUSHI TARAZU 因子，果蝇，同源物 1；FTZF1；FTZ1
类固醇因子 1；SF1
肾上腺 4 结合蛋白；AD4BP
胚胎 LTR 结合蛋白；ELP

HGNC 批准的基因符号：NR5A1

细胞遗传学位置：9q33.3 基因组坐标（GRCh38）：9:124,481,236-124,507,399（来自 NCBI）

▼ 说明

NR5A1 是属于核受体超家族的转录因子。它结合核心基序 AGGTCA 并调节许多涉及生殖、类固醇生成和性分化的基因（Tremblay 和 Viger 总结，2003 年）。

▼ 克隆与表达

二宫等人（1995）克隆了小鼠 Nr5a1 的 4 个剪接变体，他们将其称为 Elp。Elp1、Elp2、Elp3 和 Ad4bp/Sf1 这 4 个变体编码 3 个亚型，因为 Elp3 和 Ad4bp/Sf1 具有相同的编码序列，但其 5 素非编码区不同。所有亚型均包含 DNA 结合结构域、富含脯氨酸的区域和 II 区。Elp2 和 Elp3/Ad4bp/Sfl 也具有 Elp1 中缺失的区域 III。RT-PCR 分析显示小鼠组织中存在复杂的变体表达，只有胚胎癌细胞表达所有 4 个变体。

奥巴等人（1996）克隆了人类 SF1 基因的基因组 DNA，该基因是果蝇 Ftzf1 的哺乳动物同源物。他们指出，推导的人类 SF1 氨基酸序列由 461 个氨基酸组成。

Wong 等人通过筛选胚胎肾上腺 cDNA 文库（1996）克隆了人类 NR5A1，他们将其称为 SF1。推导的 461 个氨基酸蛋白包含 2 个 N 端锌指 DNA 结合结构域，随后是 FTZF1 框、铰链区、配体结合结构域和 C 端 AF2 反式激活结构域。SF2 还具有进化上保守的共有磷酸化基序。人类 SF2 与牛、大鼠和小鼠 Sf2 具有 93% 至 95% 的氨基酸同一性。作者指出，小鼠 Sf2 被选择性剪接以产生 4 个不同的转录本。

Kojima 等人使用大鼠免疫组织化学分析类固醇生成和精子生成过程中 NR5A1 的表达（2006）在7日龄大鼠的Leydig和Sertoli细胞中观察到表达，但在Sertoli细胞中表达水平在21天时下降，并且仅存在于56日龄性成熟大鼠的Leydig细胞中。在人类中，对 1 岁至 26 岁男性睾丸组织进行定量 RT-PCR 和蛋白质印迹分析显示，在睾丸发育过程中，表达随着年龄的增加而增加。表达模式与大鼠中观察到的相似，NR5A1 在 1 岁男孩的支持细胞和 Leydig 细胞中表达，但在 8 岁男孩的支持细胞中表达减少。在青春期和成年睾丸中，NR5A1 在 Leydig 细胞的细胞核中大量表达，只有少数支持细胞表现出微弱的表达。小岛等人（2006）得出结论，NR5A1的表达受到发育调节，在青春期表达最大，在青春期后表达高。

▼ 基因结构

奥巴等人（1996）确定人类 SF1 基因跨越 30 kb 的基因组 DNA，并分裂成 7 个外显子，包括非编码的第一个外显子。

黄等人（1996）确定 NR5A1 基因包含 7 个外显子，跨度为 22 kb。

▼ 测绘

武藤等人（1995）通过荧光原位杂交将人类NR5A1基因定位到染色体9q33。

通过使用种间回交小鼠的连锁分析，Swift 和 Ashworth（1995）将 Nr5a1 基因对应到小鼠 2 号染色体。 Taketo 等人（1995）进一步将小鼠基因定位到染色体的近四分之一。

▼ 基因功能

罗等人（1994）回顾了 SF1 与性腺分化和类固醇生成有关的研究。对肾上腺皮质细胞的研究表明，孤儿核受体（也称为类固醇生成因子 1（SF1）或肾上腺 4 结合蛋白（AD4BP））参与皮质类固醇生物合成所需的 3 种酶的基因调控：胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1；118485）、类固醇 21-羟化酶（CYP21A2；613815）和类固醇 11-β-羟化酶的醛固酮合酶同工酶（CYP11B2；124080）。与这种假设的作用一致，成年小鼠中的 SF1 在所有主要类固醇生成组织中表达，包括肾上腺皮质、睾丸 Leydig 细胞、卵巢膜和颗粒细胞以及黄体。此外，它在胚胎第 9-9.5 天的小鼠胚胎的泌尿生殖嵴中表达，发育中性腺器官发生的最早阶段，也在胎儿支持细胞中表达。SF1 cDNA 的结构分析表明，它与从胚胎癌细胞 cDNA 文库中分离的小鼠 cDNA 密切匹配，并被指定为胚胎长末端重复结合蛋白（ELP），因为它与逆转录病毒长末端重复中的调节元件结合。基因组克隆的分离和表征表明，SF1 和 ELP 通过不同的启动子使用和剪接源自相同的结构基因。特别是在它们共享的锌指 DNA 结合域中，SF1 和 ELP 与从果蝇中分离出的孤儿核受体非常相似，称为 fushi tarazu 因子 1 或 FTZ-F1（Lala 等，1992）。因此，该小鼠基因被命名为 Ftz-F1。

沉等人（1994）提出SF1在体内调节MIS（600957）并直接参与哺乳动物性别决定过程。这一结论是基于多项观察得出的。首先，在原代支持细胞中，SF1 通过与保守的上游调节元件结合来调节 MIS 基因。其次，在异源（HeLa）细胞中，SF1 激活 MIS 基因需要去除 SF1 配体结合结构域，这意味着支持细胞特异性配体或辅因子。最后，发育过程中 SF1 的性二态性表达与 MIS 表达和苗勒氏管退化一致。

Ninomiya 等人使用转染的 NIH3T3 细胞（1995）表明小鼠 Elp1 充当转录抑制子，而其他 Elp 亚型则充当反式激活子。

纳奇蒂加尔等人（1998）表明 WT1（-KTS）（607102）同工型与 SF1 关联并协同促进 MIS 表达。相比之下，与 Denys-Drash 综合征（194080）中的男性假两性畸形相关的 WT1 错义突变无法与 SF1 协同作用。此外，X连锁候选剂量敏感性逆转（DSS；300018）基因DAX1（NR0B1；300473）可拮抗SF1和WT1之间的协同作用，很可能是通过与SF1直接相互作用。纳奇蒂加尔等人（1998）提出WT1和DAX1在睾丸发育过程中通过调节SF1介导的反式激活在功能上相互对抗。

为了确定垂体中 SF1 基因表达转录调控的分子机制，Harris 和 Mellon（1998）研究了 SF1 启动子区域中的一系列缺失和点突变，以了解 α-T3-1 和 L-β-T2 中的转录活性（垂体促性腺激素）、CV-1、JEG-3 和 Y1（肾上腺皮质）细胞系。他们的结果表明，SF1 启动子在所有细胞类型中的最大表达需要位于 -82/-77 的 E 框元件。该 E 框序列（CACGTG）与上游刺激因子 1（USF1；191523）的结合元件相同，上游刺激因子 1 是转录因子螺旋-环-螺旋家族的成员。使用凝胶迁移率位移和抗体超位移测定对 SF1 基因 E 框元件的研究表明，USF1 可能是 SF1 基因表达的关键转录调节因子。

哈默等人（1999）证明，SF1 介导的最大转录以及与一般核受体辅因子的相互作用取决于位于蛋白质主要激活结构域（AF1）中的单个丝氨酸残基（ser-203）的磷酸化。此外，磷酸化依赖性 SF1 激活可能由丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路介导（参见 603014）。他们提出，SF1 的这种单一修饰以及随后核受体辅因子的募集将细胞外信号与类固醇和肽激素合成偶联，从而维持应激和繁殖中的动态稳态反应。特伦布莱等人（1999）证明，MAPK 对 AF1 的磷酸化导致体外雌激素受体-β（601663）募集类固醇受体辅激活因子-1（602691）。

Morohashi（1999）回顾了 AD4BP/SF1 的性腺和性腺外功能，重点关注发育方面。基因破坏研究表明，AD4BP/SF1最初被鉴定为类固醇生成组织特异性转录因子，在非类固醇生成和类固醇生成组织分化过程中发挥着至关重要的作用。尽管这些组织分化的机制仍在研究中，但 AD4BP/SF1 基因的空间和时间表达谱支持其对个体发育最早阶段的组织发育的贡献。

吉扎德等人（2002）发现肾上腺癌细胞系中 SF1 和 TREP132（TRERF1; 610322）的共表达增加了 CYP11A1 启动子活性，下拉、2-杂交和免疫共沉淀分析证实了 SF1-TREP132 相互作用。缺失和突变分析表明，SF1 的近端激活结构域和 AF2 六聚体基序与 TREP132 N 端区域的 LxxLL 基序相互作用。CBP（CREBBP; 600140）/p300（EP300; 602700）与 SF1 和 TREP132 的共表达会对 CYP11A1 启动子活性产生协同效应。

薛等人（2007）鉴定了 SF1 启动子和外显子 I 区域（-85/+239）侧翼的 CpG 岛，并确定了其在子宫内膜和子宫内膜异位细胞中的甲基化模式。子宫内膜异位基质细胞中的 SF1 mRNA 和蛋白水平显着高于子宫内膜基质细胞（p 小于 0.001）。亚硫酸氢盐测序显示，与子宫内膜异位细胞相比，子宫内膜细胞的甲基化显着增加（p 小于 0.001）。薛等人（2007）得出的结论是，这是在任何哺乳动物组织中首次证明 SF1 的甲基化依赖性调节，并表明这些发现指出了一种针对子宫内膜异位症局部雌激素生物合成的新机制（131200）。

Sekido 和 Lovell-Badge（2008）证明，SRY（480000）在小鼠体内与 Sox9（608160）性腺特异性增强子内的多个元件结合，他们将其称为 TESCO（Sox9 核心的睾丸特异性增强子），并且它沿着与 SF1。突变、共转染和性逆转研究都指出SF1和SRY协同上调SOX9的前馈、自我强化途径；然后，SOX9 与 SF1 一起也与增强子结合，以在 SRY 停止表达后帮助维持其自身的表达。Sekido 和 Lovell-Badge（2008）得出的结论是，他们的结果允许进一步表征调节性别决定的分子机制、它们的进化，以及这些机制在性逆转情况下的失败。

小岛等人（2006）分析了22例非梗阻性无精症患者睾丸组织中NR5A1 mRNA的表达水平，并在所有标本中检测到NR5A1。定量RT-PCR显示NR5A1表达水平与血清睾酮浓度呈显着正相关；然而，与睾丸组织中观察到的组织病理学的严重程度没有相关性。

巴沙姆博等人（2016）发现，与小鼠相比，nr5a1 在睾丸的体细胞中特异性表达，并且在早期卵巢中仅看到微量表达，而在人类胚胎中，NR5A1 在卵巢和睾丸中的表达相似，并且高于其他部位组织。

▼ 分子遗传学

46、XY性别逆转3

类固醇生成因子-1 是一种孤儿核受体，调节涉及生殖、类固醇生成和男性性别分化的一系列基因的转录，包括 AMH（600957）、DAX1、CYP11A1、类固醇生成急性调节蛋白（STAR; 600617）和那些编码类固醇羟化酶、促性腺激素和芳香酶的酶。小鼠中 Ftzf1 基因的破坏会导致肾上腺和性腺发育失败、XY 性别逆转、雄性苗勒管结构的持续存在以及下丘脑和垂体促性腺激素的异常（见下文）。Achermann 等人在一名表型女性患者中，在出生后 2 周内出现原发性肾上腺功能衰竭，核型为 46,XY 核型（SRXY3；612965）（1999）鉴定了 SF1 基因外显子 3（184757.0001）中 2 bp 突变的杂合性，它编码 DNA 结合域的一部分。通过定点诱变，Achermann 等人（1999）创建了 SF1 的 G35E 突变体形式，用于功能研究。该突变不会干扰蛋白质翻译、稳定性或核定位，但它消除了 SF1 与典型结合位点的结合。与其受损的 DNA 结合一致，G35E SF1 突变体不会反式激活已知的 SF1 响应报告基因。当与野生型SF1共表达时，突变体SF1不表现出显性失活活性。该患者的 SF1 突变导致 XY 性别完全逆转，包括正常的女性外生殖器和子宫保留。这与类固醇生物合成障碍形成鲜明对比，类固醇生物合成障碍中不存在子宫。

林等人（2006）研究了 117 名患有不明原因原发性肾上腺功能衰竭（即不是由先天性肾上腺增生、肾上腺脑白质营养不良或自身免疫性疾病引起）的儿童和成人中 DAX1 和 SF1 突变的患病率。仅在 2 名 46,XY 性腺发育不全患者中发现导致肾上腺衰竭的 SF1 突变。林等人（2006）得出结论，导致人类肾上腺衰竭的 SF1 突变很罕见，并且更有可能与 46,XY 个体显着的雄激素不足和性腺功能障碍有关。

林等人（2007）分析了 30 名患有 46,XY 性发育障碍的患者的 NR5A1 基因，并在 4 名患者中发现了杂合错义突变（分别为 184757.0007-184757.0010）。其中三个突变显示肾上腺、Leydig 和 Sertoli 细胞系功能丧失，但在 1 名患者（184757.0010）中鉴定出的 L437Q 配体结合域突变体在这些细胞系统中保留了部分活性，这与较温和的临床表型一致。该患者（尿道下裂，男性性别分配）。

科勒等人（2008）分析了 27 名患有严重雄激素不足但无肾上腺功能不全的德国 46,XY 患者的 NR5A1 基因，并在 5 名（18.5%）患者中发现了杂合突变；作者得出结论，NR5A1 突变是 46,XY 性发育障碍的相对常见原因。

NR5A1 相关肾上腺皮质功能不全

Biason-Lauber 和 Schoenle（2000）描述了一名肾上腺功能不全的女性患者，尽管 NR5A1 基因存在杂合突变，但卵巢成熟没有明显缺陷（见 612964）（184757.0002）。作者得出结论，NR5A1 在两性的肾上腺形成中都起着至关重要的作用。

古兰等人（2016）描述了一名 2 周大的女孩，患有原发性肾上腺功能不全，核型为 46,XX，女性表型正常，没有卵巢功能不全的证据。她在 NR5A1 中携带 arg92 至 gln 的纯合突变（R92Q；184757.0003）。

肾上腺皮质肿瘤

Figueiredo 等人使用比较基因组杂交（2005）在 9 例儿童肾上腺皮质肿瘤（ACT）病例中的 8 例中检测到 9q 染色体或其一部分持续增加，并且在大多数病例中 9q34 扩增。他们还检查了位于该染色体区域并在肾上腺皮质的发育和功能中发挥重要作用的 SF1 基因在这些 ACT 病例中是否被扩增。他们在所有 8 例 9q 增益的病例中检测到 SF1 基因拷贝数增加，表明 SF1 基因拷贝数增加与肾上腺皮质肿瘤发生之间存在关联。

卵巢早衰 7

洛伦索等人（2009）对 4 个有 46,XY 性发育障碍和 46,XX 原发性卵巢功能不全病史的家庭以及 25 名散发性卵巢功能不全受试者的 NR5A1 基因进行了测序。他们在卵巢早衰患者（POF7; 612964）以及 46,XY 疾病（184757.0011-184757.0016）患者中发现了突变。受影响的受试者均未出现肾上腺功能不全的临床症状。检测到框内缺失、移码和错义突变。功能研究表明这些突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。在 700 多个对照等位基因中未观察到任何突变。

生精失败8

巴沙姆博等人（2010）分析了 315 名患有特发性生精衰竭的男性的候选基因 NR5A1，并在其中 7 名患者中鉴定出杂合错义突变（参见例如 184757.0016-184757.0018）。这种形式的疾病被称为生精衰竭-8（SPGF8；613957）。在超过 2,100 个对照样本中没有发现任何突变，对 370 名有生育能力的男性（至少 2 个孩子的父亲）或 359 名精子正常的男性的 NR5A1 整个编码区进行分析，发现没有罕见的等位基因变异。

46、XX 性别逆转 4

Bashamboo 等人使用全外显子组、全基因组或直接测序（2016）表明，NR5A1 辅助 DNA 结合区中的特定复发性杂合错义突变 arg92-to-trp（R92W; 184757.0019）与 46,XX 儿童和成人不同程度的睾丸发育相关。无亲属关系的家庭（SRXX4；617480）。值得注意的是，在 1 个家庭中，先证者的一名同胞（作为女孩抚养并携带 NR5A1 突变）被发现具有 46,XY 核型和部分睾丸发育不全（SRXY3；612965）。巴沙姆博等人（2016）得出的结论是，这些发现强调了发育转录因子中的特定变异如何将哺乳动物的器官命运从卵巢转变为睾丸，并代表了第一个导致人类孤立的、非综合征性 46,XX 睾丸/卵睾 DSD 的错义突变。

贝滕斯等人（2017）使用对 9 名患者进行全外显子组测序、对 4 名患者进行靶向重测序以及单倍型分析，筛查了 11 名无关病例和 2 名患有 46,XX SRY 阴性（卵）睾丸性发育障碍（DSD）的姐妹。对患者性腺进行性别特异性标记物的免疫组织化学分析。使用荧光素酶测定、定位研究和 RNA-seq 研究突变的后果。贝滕斯等人（2017）在 3 名不相关的患者中发现了一种新的杂合 NR5A1 突变 c.274C-T（arg92 至 trp，R92W；184757.0019）。arg92 残基高度保守，位于 Ftz-F1 区域，被认为与 DNA 结合特异性和稳定性有关。转录激活或亚细胞定位没有一致的变化。患者来源的淋巴细胞的转录组学显示 MAMLD1（300120）上调，MAMLD1 是先前与 46,XY DSD 相关的直接 NR5A1 靶标。在受影响个体的性腺中，观察到卵巢 FOXL2（605597）和睾丸 SRY（480000）孤立的 SOX9（608160）表达。贝滕斯等人（2017）提出 NR5A1（之前与 46,XY DSD 和 46,XX 原发性卵巢功能不全相关）作为 46,XX（卵）睾丸 DSD 的新基因，并假设 R92W 突变通过以下方式导致男性发育途径的抑制减少女性抗睾丸基因的下调，从而使 46,XX 个体的睾丸分化平衡趋于平衡。贝滕斯等人（2017）得出的结论是，他们的研究支持 NR5A1 在 XX 性腺中睾丸分化中的作用。Baetens 等人报道的第一个家庭（2017），先证者健康的姐妹、父亲、叔伯和祖父均携带NR5A1 R92W突变。第二个先证者的妹妹携带相同的突变并表现出正常的青春期。在第三个家庭中，先证者的2个弟弟和母亲均未受影响，均携带R92W突变。所有受影响的突变携带者都有一个跨越 1.5 Mb 区域的共同单倍型。在任何先证者中均未发现与 46,XX 性逆转相关的其他已知变异。所有受影响的突变携带者都有一个跨越 1.5 Mb 区域的共同单倍型。在任何先证者中均未发现与 46,XX 性逆转相关的其他已知变异。所有受影响的突变携带者都有一个跨越 1.5 Mb 区域的共同单倍型。在任何先证者中均未发现与 46,XX 性逆转相关的其他已知变异。

在一名双侧卵睾的 46,XX 患者中，Swartz 等人（2017）鉴定了一个杂合的 arg92-to-gln（R92Q; 184757.0003）突变，遗传自未受影响的父亲。此前曾在一名 46,XY DSD（SRXY3; 612965）患者和一名正常女性表型和肾上腺功能不全的 46,XX 婴儿中报道过这种突变（见 612964）。

排除研究

卡尔沃等人（2001）使用异源双链体分析筛选 19 名患有多毛症和血清雄激素水平升高的女性的基因组 DNA 突变的编码 STAR、SF1、DAX1 和 CYP11A1 的基因。SF1 基因中的两个变体已被鉴定。作者得出的结论是，多毛患者中很少发现 STAR、SF1、CYP11A1 和 DAX1 突变，并且不能解释这些女性中发现的类固醇生成异常。

▼ 动物模型

为了检查 Ftzf1 在完整小鼠中的作用，Luo 等人（1994）使用了 Ftzf1 基因的定向破坏。尽管在子宫内存活率正常，但所有 Ftzf1 缺失的动物均在出生后第 8 天死亡；这些动物缺乏肾上腺和性腺，并且严重缺乏皮质酮，这表明肾上腺皮质功能不全是可能的死亡原因。尽管性腺完全发育不全，雄性和雌性 Ftzf1 缺失小鼠仍具有雌性内生殖器。这些研究证实 Ftzf1 基因对于性分化和初级类固醇生成组织的形成至关重要。正常男性性别分化需要胚胎睾丸中的支持细胞产生苗勒氏管抑制物质（AMH；600957），这是一种导致苗勒氏管退化的 TGF-β 样激素。

Bland 等人证明，患者体内类固醇生成因子 1 表达减少会导致肾上腺衰竭（2000）将 SF1 杂合小鼠作为描述这种疾病潜在机制的潜在模型进行了研究。他们表明，SF1 +/- 小鼠表现出肾上腺功能不全，这是由于肾上腺发育和组织的严重缺陷所致。然而，补偿机制，例如细胞肥大和限速类固醇生成蛋白（600617）的表达增加，有助于在基础条件下将肾上腺功能维持在接近正常的能力。相比之下，SF1 杂合子在应激条件下会出现肾上腺缺陷，这表明需要正常的 SF1 基因剂量才能产生足够的应激反应。

Wilhelm 和 Englert（2002）使用转基因小鼠表明，Wt1（-KTS）与 Sf1 基因的 4 个启动子序列结合，并且 Wt1（-KTS）和 Lhx9（606066）在激活 Sf1 启动子方面具有累加效应。Wt1 还被证明可以调节体内 Dax1 活性。Wt1 突变小鼠胚胎中不存在性腺发育以及 Dax1 和 Sf1 表达。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 46，XY 性别反转 3
NR5A1，GLY35GLU

作为表型女性患者（SRXY3; 612965） XY 性别逆转和肾上腺衰竭的原因，Achermann 等人（1999）在 NR5A1 基因的外显子 3 中发现了杂合的 2-bp GGC-to-GAA（甘氨酸-谷氨酸；G35E）突变。突变的甘氨酸是 SF1 第一个锌指的近端框（P框）中的最后一个氨基酸。该区域对于 DNA 结合位点的识别至关重要，并赋予核受体在靶基因调节中的特异性。

Tremblay 和 Viger（2003）使用小鼠和大鼠构建体发现 SF1 G35E 突变体结合 MIS 基因（AMH; 600957）的启动子区域并与其蛋白共激活子 GATA4（600576）正常相互作用，但它未能合作用GATA4激活MIS报告基因。此外，SF1 G35E 作为显性失活竞争者发挥作用，破坏了野生型 SF1 和 GATA4 之间的转录协同作用。

.0002 肾上腺功能不全，NR5A1 相关的
NR5A1，ARG255LEU

Biason-Lauber 和 Schoenle（2000）描述了一名表型正常的女孩，她在 14 个月大时出现肾上腺功能不全，并且卵巢成熟没有明显缺陷（见 612964）。作者在 NR5A1 基因的外显子 4 中发现了杂合性 G 到 T 的颠换，导致 NR5A1 蛋白铰链区出现 arg255 到 leu（R255L）的突变。没有马赛克现象的证据。

.0003 46,XY 性别逆转 3
46,XX 性别逆转 4，包括
肾上腺皮质功能不全，NR5A1 相关，包括
NR5A1、ARG92GLN

46、XY性别逆转3

在患有肾上腺衰竭和完全 46,XY 性逆转（SRXY3; 612965）的婴儿中，Achermann 等人（2002）报道了 NR5A1 基因外显子 4 中的纯合 G 到 A 转变，导致 arg92 到 gln（R92Q）氨基酸变化。这种突变改变了 A 框的高度保守残基，该区域充当二级 DNA 结合域。尽管该婴儿的三名亲属（父母和一名姐妹）是突变杂合子，但表型正常。在功能测定中，与 G35E P框变化（184757.0001）相比，R92Q 突变体表现出部分 DNA 结合和转录活性丧失，仅当作为纯合性状传递时与其表型表达一致。

46、XX 性别逆转 4

斯沃茨等人（2017）报道了一名 46,XX 欧洲血统个体，其生殖器不明确，包括明显的阴蒂肥大和皱褶大阴唇（SRXX4; 617480）。超声和核磁共振显示有一个小子宫和腹部性腺，组织学分析显示双侧为卵睾。该患者携带杂合 R92Q 突变，遗传自她未患病的父亲。

NR5A1 相关肾上腺皮质功能不全

Guran 等人在一名患有原发性肾上腺功能不全（见 612964）的 2 周大女孩中，出现色素沉着过度、盐消耗危象、长期黄疸、低血糖和呕吐（2016）检测到 NR5A1 中 R92Q 取代的纯合性。核型为46,XX，女性表型正常。据报道，该家庭为非近亲结婚，遗传方式零星。

.0004 46，XY 性别反转 3
NR5A1，8-BP DEL，NT1058

科雷亚等人（2004）报道了一种新型的 SF1 8-bp 微缺失，该微缺失是从一名 46,XY 患者中分离出来的，该患者性腺发育不全，但肾上腺功能正常（SRXY3; 612965），这会导致编码激活功能 2 结构域的序列上游过早终止。在细胞转染实验中，突变蛋白不具有内在转录活性，而是抑制大多数细胞类型中野生型蛋白的功能。作者表示，这是 SF1 突变对人类产生明显显性负效应的第一个例子。作者得出的结论是，这些发现定义了 SF1 突变，该突变明显不同地影响其在体内肾上腺皮质和性腺的转录活性，可能与出现 46,XY 性逆转但肾上腺功能正常的患者相关。

.0005 46，XY 性别反转 3
NR5A1，CYS16TER

Mallet 等人在一名 46,XY 患者中表现出性腺发育不全但肾上腺功能正常（SRXY3; 612965）（2004）报道了杂合 SF1 基因突变，即外显子 2 中的 C 到 A 颠换，用终止密码子（C16X）取代了 cys16。该患者的抗苗勒氏管激素（600957）和睾酮（T）基础水平较低，对绒毛膜促性腺激素的 T 反应较弱（见 118860），睾丸发育不全，生精小管丰富，但生殖细胞稀少。这种突变导致翻译过早终止，并应消除所有 SF1 活性；因此，单倍体不足可以解释这种突变的有害影响，表明睾丸发育比肾上腺发育更依赖于 SF1 剂量。作者得出的结论是，只有在以下两种机制下，杂合突变才会损害肾上腺发育：

.0006 46，XY 性别反转 3
NR5A1，1-BP DEL，18C

长谷川等人（2004）在一名 27 岁日本患者中发现了 SF1 突变，该患者具有 46,XY 核型和完全性腺发育不全（SRXY3; 612965）。SF1 的所有 7 个外显子的序列分析揭示了外显子 2（18delC）处的杂合 1-bp 缺失，预计会导致密码子 6 处的移码并导致密码子 74 处的终止（Asp6fsTer74）。蛋白质印迹分析表明，尽管 18delC 突变非常接近自然翻译起始密码子，但没有证据表明 SF1 蛋白存在氨基截短。转录分析表明该突变体转录失活并且不具有显性失活效应。临床特征包括小睾丸发育不良、输精管和附睾、子宫缺失、阴道盲端和阴蒂肥大。

.0007 46，XY 性别反转 3
NR5A1，VAL15MET

Lin 等人在一名患有 46,XY 性发育障碍和肾上腺功能正常（SRXY3; 612965）的英国白种人患者中（2007）鉴定了 SF1 DNA 结合结构域的第一个锌指中高度保守残基处的从头 val15 到 met（V15M）取代的杂合性。婴儿出生时具有女性外生殖器，双侧性腺（睾丸）在有皱纹的阴唇中可触及。内分泌研究与性腺发育不全和雄激素生物合成受损一致。4个月大时进行了性腺切除术，婴儿是女性。父母均未携带该突变。

.0008 46，XY 性别反转 3
NR5A1，MET78ILE

Lin 等人在一名患有 46,XY 性发育障碍和肾上腺功能正常（SRXY3; 612965）的意大利患者中（2007）鉴定了 DNA 结合锌指和 A框区域之间的 SF1 高度保守区域中 met78 到 ile（M78I）取代的杂合性。婴儿出生时女性外生殖器正常，腹股沟深部触诊可检测到双侧性腺（睾丸）。内分泌检查显示睾酮对人绒毛膜促性腺激素刺激的反应较差，苗勒氏管抑制物质非常低，肾上腺类固醇正常；该患者在 7 个月大时接受了性腺切除术。母亲携带 M78I 突变。

.0009 46，XY 性别反转 3
NR5A1，GLY91SER

Lin 等人在一名患有 46,XY 性发育障碍和肾上腺功能正常（SRXY3; 612965）的斐济患者中（2007）鉴定了 SF1 A框区域中 gly91-to-ser（G91S）取代的杂合性。出生时，注意到阴蒂增大和单个会阴开口；阴唇皱襞中可触及性腺（睾丸）。内分泌研究与性腺发育不全/雄激素生物合成受损一致。4个月大时进行了性腺切除术，孩子是女性。母亲携带 G91S 突变。参见 184757.0007 和 Lin 等人（2007）。

.0010 46，XY 性别反转 3
NR5A1，LEU437GLN

Lin 等人在一位患有 46,XY 性发育障碍（DSD）且肾上腺功能正常（SRXY3; 612965）的英国白种人患者中（2007）鉴定了 SF1 配体结合结构域中高度保守残基处的从头 leu437 到 gln（L437Q）取代的杂合性，从晶体结构预测形成磷脂结合袋的一部分。出生时，发现阴茎较小，伴有严重的阴茎阴囊尿道下裂和腱索，但阴茎组织中等；双侧睾丸可触及，可放入阴囊，但 6 岁时需要进行双侧睾丸固定术。内分泌研究与雄激素生物合成受损一致。对儿童晚期下丘脑-垂体-性腺轴的评估表明，除了原发性睾丸缺陷之外，还存在部分形式的低促性腺素性性腺功能减退症，他需要补充睾酮来诱导青春期。林等人（2007）指出，这是首例报告的男性患者出现轻度表型的病例，并指出 L437Q 突变体在几种表达 SF1 的细胞系中保留了部分功能。相比之下，该患者在 6 岁时的睾丸活检显示出比 3 46,XY DSD 患者更显着的变化，这些患者的 NR5A1 基因突变（184757.0007-184757.0009）在婴儿期接受了性腺切除术。

.0011 46，XY 性逆转 3
卵巢早衰 7，包括
NR5A1、1-BP DEL、666C

洛伦索等人（2009）报道了一名原发性闭经的 17 岁女性，被诊断患有 46,XY 完全性腺发育不全（SRXY3; 612965）。她的母亲有月经周期不规律的病史，并在23岁时怀孕。产后，她出现无排卵周期，治疗了两年，但没有任何改善。35 岁时，她被诊断为 46,XX 原发性卵巢功能不全（POF7; 612964）。母亲和孩子的 NR5A1 基因密码子 225 中均存在移码突变 666delC，该突变使蛋白质从 461 个氨基酸截短为 295 个氨基酸。功能研究表明该突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。在 350 名欧洲血统对照受试者中未观察到该突变。

.0012 46，XY 性逆转 3
卵巢早衰 7，包括
NR5A1、ASP293ASN

洛伦索等人（2009）报道了一名患有原发性闭经和男性化迹象的 18 岁青少年，被诊断患有 46,XY 性发育障碍（SRXY3; 612965）。先证者的一位姐妹在 19 岁时出现原发性闭经，并被诊断为 46,XX 原发性卵巢功能不全（POF7; 612964）。两个同胞的突变分析揭示了 NR5A1 基因中 877G-A 转变的纯合性，导致 asp293 到 asn（D293N）的取代。父母是堂兄弟姐妹。对先证者 8 个具有生育能力的同胞中的 5 个进行了 DNA 和激素研究；其中 4 名同胞是杂合子，其中一名兄弟不携带突变。对该家庭的进一步调查显示，一名女性家庭成员患有 46,XY 性腺完全发育不全，但无法获得 DNA 用于研究；她的父母也是堂兄弟姐妹。功能研究表明该突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。在来自世界各地的 782 名对照受试者中未观察到该突变。

.0013 46，XY 性逆转 3
卵巢早衰 7，包括
NR5A1、MET1ILE

洛伦索等人（2009）报道了一名法国儿童在 12 岁时出现男性化迹象，并被诊断为 46,XY 部分性腺发育不全（SRXY3; 612965）。先证者的一位姐妹在 16 岁时出现继发性闭经，并被诊断为 46,XX 原发性卵巢功能不全（POF7; 612964）。母亲46，月经正常。2 名受影响的同胞和母亲在 NR5A1 基因的第一个密码子中携带杂合的 3G-A 转换，这预示着 met1 到 ile（M1I）的取代。功能研究表明该突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。未受影响的兄弟姐妹和父亲没有突变。在 350 名未受影响的法国对照受试者中未发现这种突变。

.0014 46，XY 性逆转 3
卵巢早衰 7，包括
NR5A1，1-BP DEL，390G

洛伦索等人（2009）报道了一名外生殖器不明确且核型为 46,XY 的法国儿童，他被诊断患有性发育障碍（SRXY3; 612965），并被作为男孩抚养。孩子出生后，母亲服用了2年口服避孕药，直到29，之后月经就没有再出现。她的诊断为 46,XX 原发性卵巢功能不全（POF7; 612964）。在先证者及其母亲的 NR5A1 基因中均检测到杂合移码突变 390delG。该突变预计会在密码子 295 处产生提前终止。功能研究表明该突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。在 350 名未受影响的法国对照受试者中未检测到该突变。

.0015 卵巢早衰 7
NR5A1、9-BP DEL、NT691

洛伦索等人（2009）报道了一名罗姆人女孩，12.5 岁时就出现身材矮小，核型为 46,XX。她被诊断患有卵巢功能衰竭（POF7；612964）。对 NR5A1 基因的分析揭示了杂合框内 9 bp 缺失（691_699delCTGCAGCTG），导致配体结合结构域 N 末端区域丢失 3 个氨基酸（leu231_leu233）。计算机分析预测配体结合结构域螺旋 1 的疏水性发生变化。功能研究表明该突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。在 800 个对照等位基因中未观察到该缺失，其中包括 69 名未受影响的罗姆人受试者样本和 56 名来自印度古吉拉特人群体的未受影响受试者的样本。

.0016 卵巢早衰 7
生精功能衰竭 8，包括
NR5A1、GLY123ALA 和 PRO129LEU

Lourenco 等人在一名 4 个月大的塞内加尔女孩中发现阴蒂肥大（2009）发现 FSH 升高，表明卵巢功能不全（POF7; 612964）。分子分析发现 NR5A1 基因中发生了 2 个顺式突变：368G-C 颠换导致 gly123-to-ala（G123A）取代，386C-T 转换导致 pro129-to-leu（P129L）取代。两种突变都发生在蛋白质的铰链结构域中。父母无法参加学习。功能研究表明，突变严重损害了 NR5A1 反式激活活性。在 479 名未受影响的对照受试者中未发现这两种突变。

Bashamboo 等人在 2 名患有无精症的刚果男性和 1 名患有严重少精症的突尼斯男性中（SPGF8；613957）（2010）鉴定了 NR5A1 基因中顺式发生的 G123A/P129L 突变的杂合性。作者指出，所有报告携带这种双重突变的个体都是非洲裔，这表明这可能是一种创始人突变。据观察，其中一名携带这种突变的男性在两年内生殖细胞数量和质量逐渐丧失。

.0017 生精失败 8
NR5A1，PRO131LEU

Bashamboo 等人对一名患有无精症的 41 岁斯里兰卡男子（SPGF8; 613957）进行了研究（2010）鉴定了 NR5A1 基因中 392C-T 转变的杂合性，导致蛋白质铰链区内发生 pro131 到 leu 的取代。在超过 2,100 个对照样本、370 名至少有 2 个孩子的生育男性或 359 名精子正常的男性中，没有发现这种突变。HEK293T 细胞的功能研究表明，与野生型相比，2 个 NR5A1 靶基因 CYP11A1（118485）和 AMH（600957）启动子的反式激活减少了 60% 以上。

.0018 生精失败 8
NR5A1，GLY212SER

Bashamboo 等人在一名患有严重少精症（SPGF8; 613957）的 37 岁法裔越南男子中（2010）鉴定了 NR5A1 基因中 634G-A 转变的杂合性，导致蛋白质铰链区内发生 gly212 到 Ser（G212S）取代。在超过 2,100 个对照样本、370 名至少有 2 个孩子的生育男性或 359 名精子正常的男性中，没有发现这种突变。HEK293T 细胞的功能研究表明，与野生型相比，2 个 NR5A1 靶基因 CYP11A1（118485）和 AMH（600957）启动子的反式激活分别减少约 80% 和 70%。

.0019 46,XX 性别反转 4
46,XY 性别反转 3，包括
NR5A1、ARG92TRP

Bashamboo 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名 46,XX 性逆转患者（SRXX4; 617480）中（2016）在 NR5A1 基因中发现了一个 c.274C-T 转换，导致密码子 92（R92W）处的 arg 到 trp 取代。在其中一个家庭中，一名姐妹由于相同的变异而出现 46,XY 性逆转（SRXY3；612965）。在 2 个家庭中，该变异是母系遗传的，在 1 个家庭中，该变异是从头发生的，在 1 个家庭中，该突变不存在于父亲中，但母亲已去世，没有可用的 DNA。dbSNP（版本 138）、ExAC 和 1000 基因组计划数据库以及包含 400 个人外显子组以及超过 1,000 个可育对照 Sanger 测序的 NR5A1 的内部数据库中均不存在该变体。NR5A1 中的 arg92 残基对于斑马鱼来说是进化保守的。

Baetens 等人在 3 名患有 46,XX（卵）睾丸性发育障碍（DSD）的无关先证者中（2017）在 NR5A1 基因的外显子 4 中发现了 c.274C-T 转变（c.274C-T，NM_004959.4），导致蛋白质中出现 R92W 取代。每个家族中先证者的几名未受影响的女性一级亲属也携带这种突变，表明这种变异是弱外显性的。单倍型分析表明存在潜在的创始人效应。arg92 残基在斑马鱼中高度进化保守，位于 Ftz-F1 区域，可能与 DNA 结合特异性和稳定性有关。外显子组测序计划（ESP）、ExAC、荷兰基因组（GoNL）和 1000 基因组计划数据库以及内部外显子组数据库中不存在 R92W 突变。

五十岚等人（2017）在 2 名不相关的日本 46,XX 睾丸/卵睾 DSD 患者中发现了 R92W 突变（c.274C-T，NM_004959.4）。临床正常的母亲和 200 名日本对照者中不存在这种突变。其中一位未受影响的父亲携带了这种突变。另一位父亲无法接受分析。体外测定表明，突变蛋白对 NR0B1（300473）诱导的 SOX9（608160）增强子元件抑制的敏感性低于野生型。