蛋白质 O-甘露糖基转移酶 2； POMT2

HGNC 批准的基因符号：POMT2

细胞遗传学位置：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:77,274,956-77,320,883（来自 NCBI）

▼ 说明

POMT2 基因编码内质网（ER）的整合膜蛋白，该蛋白与酿酒酵母的 O-甘露糖基转移酶蛋白家族具有显着的序列相似性。POMT1（606822）和 POMT2 蛋白催化 α-肌营养不良聚糖（DAG1; 128239）上发现的 O-甘露糖基聚糖合成的第一步（van Reeuwijk 等人总结，2005）。

▼ 克隆与表达

通过EST数据库搜索酵母Pmt序列作为查询，Willer等人（2002）确定了 POMT2。他们从小脑 cDNA 文库中组装了全长 POMT2 cDNA。推导的 750 个氨基酸的蛋白质具有 7 次跨膜螺旋结构，其中央亲水结构域两侧是 5 个 N 端和 2 个 C 端跨膜区。与 Pmt 家族的其他已知成员一样，它缺乏典型的 ER 靶向或保留信号，并包含 5 个 N-糖基化位点。POMT2 与人 POMT1 具有 36% 的序列同一性，与小鼠 Pomt2 具有 91% 的序列同一性，与酵母 Pmt 酶具有 33% 至 37% 的序列同一性。系统发育分析显示与酵母 Pmt2 亚家族最相似。RNA点印迹分析检测到小鼠Pomt2在所有检查组织中的表达，其中睾丸的表达量比其他组织高约7倍。Northern blot分析检测到2.7 kb和4.7 kb的2种mRNA。较短的转录本存在于所有测试的小鼠体细胞组织中。较长的转录物仅在睾丸中表达并编码睾丸特异性亚型。小鼠睾丸的原位杂交和免疫定位表明，Pomt2 定位于成熟的精子细胞，并且在顶体内含量丰富。HEK 293 细胞中无法检测到 POMT2 的内源表达；然而，转染和表达后，POMT2 稳定表达为 83 kD 蛋白，在细胞分级后与膜结合。用糖苷内切酶 H 处理表明，5 个潜在 N-糖基化位点中至少有 2 个被利用。免疫定位显示与 ER 标记蛋白 ERp72（PDIA4; 620018）共定位的强烈核周和网状染色。

▼ 基因结构

威勒等人（2002）确定 POMT2 基因包含 21 个外显子，跨度 46 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Willer 等人（2002）将 POMT2 基因定位到染色体 14q24.3。

▼ 分子遗传学

POMT2 基因突变可导致 3 种不同形式的肌营养不良-肌营养不良症（MDDG）：一种严重的先天性脑部和眼部异常（A2 型；MDDGA2；613150），以前称为 Walker-Warburg 综合征（WWS）或肌眼症-脑部疾病（MEB）；智力发育受损的较轻的先天性类型（B2 型；MDDGB2；613156）；以及较温和的肢带形式（C2 型；MDDGC2；613158），也称为 LGMDR14 和 LGMD2N。

范·雷乌韦克等人（2005）对 6 个不相关的 Walker-Warburg 综合征家族（MDDGA2; 613150）的 POMT2 基因进行了测序，并分别在 3 个家族中鉴定了纯合突变（607439.0001-607439.0003）。

布谢特等人（2007）在 41 个家庭中的 13 个（32%）中发现了 POMT1 基因突变（607423），其中至少有 1 个胎儿患有严重的 II 型无脑畸形。最低诊断标准包括脑积水、无脑脑膜、充满神经胶质异位的软脑膜增厚、皮质带紊乱和小脑发育不良。分别在 6 个（15%）和 3 个（7%）个家族中发现 POMGNT1（606822）和 POMT2 基因突变。总体而言，研究中 41 个家庭中的 22 个家庭中发现了突变。在 FKRP（606596）、FKTN（607440）或 LARGE（603590）基因中未发现明确的致病性突变。

戈弗雷等人（2007）在 92 名患者中发现了 10 名 POMT2 突变，这些患者因 α-肌营养不良聚糖的糖基化缺陷而患有肌营养不良症。7 名患者患有 MEB（MDDGA2；613150），2 名同胞患有先天性肌营养不良症伴智力迟钝（MDDGB2；613156），1 名患有肢带型肌营养不良症（MDDGC2；613158）（参见例如 607439.0004）。所有人的智商都很低，而且大多数人都有大脑结构异常。

麦库里等人（2009）在 81 名患有肌聚糖病的意大利患者中，有 9 名（11%）发现了 POMT2 突变。3 名患者的 MRI 变化正常或微小，3 名患者患有小脑发育不全，2 名患者患有 MEB，1 名患者患有 1 型 Chiari 畸形。所有患者均患有智力低下，除 1 名患者外，所有患者均患有小头畸形（参见例如 607439.0014-607439.0016）。没有观察到明确的基因型-表型相关性；然而，更严重的表型似乎与预计会导致基因严重破坏的突变有关。

柳泽等人（2009）在 5 名不相关的先天性肌营养不良症和智力迟钝患者中鉴定出 POMT2 基因的 8 种不同突变（例如，607439.0004；607439.0017-607439.0019）。3 名患者和 1 名患者的同胞具有更严重的表型，与 MDDGA2 一致，2 名患者的表型稍轻，没有脑发育不良，与 MDDGB2 一致。其中两个突变是涉及基因多个外显子的缺失，另外两个突变是剪接位点突变。柳泽等人（2009）指出，标准测序可能会遗漏较大的基因内缺失和剪接位点突变。

▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：

.0001 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，ARG638TER

van Reeuwijk 等人在一名患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA2; 613150）的近亲父母出生的摩洛哥患者中（2005）鉴定了 POMT2 基因外显子 19 中 1912C-T 转换的纯合性，导致 arg638 至 ter（R638X）取代。该突变之前有一个已知的多态性，1911G-T。在 170 条对照染色体中未发现该突变。

.0002 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，IVS8DS，GA，+1

van Reeuwijk 等人在一名患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA2; 613150）的巴基斯坦患者中，由近亲结婚生（2005）鉴定了 POMT2 基因内含子 8 中 G 到 A 转变（1005+1G-A）的纯合性，预计会导致供体位点破坏。在 290 条对照染色体中未发现该突变。

.0003 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，1-BP DEL，1261C

van Reeuwijk 等人在 2 名患有 Walker-Warburg 综合征（MDDGA2；613150）的同胞中（2005）鉴定出 POMT2 基因外显子 12 中 1 bp 缺失（1261delC）的纯合性，导致提前终止密码子（T433X）。孟加拉人的表亲父母的突变是杂合的，在 140 条对照染色体中没有发现这种突变。

.0004 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育障碍），B 型，2 型
肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型、2 型，包括
POMT2、TYR666CYS

Yanagisawa 等人在 2 名患有先天性肌营养不良症和严重智力低下（MDDGB2；613156）的无关患者中（2007）鉴定了 POMT2 基因外显子 19 中的纯合 1997A-G 转换，导致高度保守残基中的 tyr666 至 cys（Y666C）取代。这些患者分别是摩洛哥和法国血统。单倍型分析表明存在创始人效应。另外两名具有相似表型的患者为 Y666C 和另一种致病性 POMT2 突变（W647X；607439.0005 和 W748R；607439.0006）的复合杂合子。

戈弗雷等人（2007）在 2 位患有先天性肌营养不良症和低智商的同胞中发现了纯合 Y666C 替代。两名患者均在婴儿期发病且血清肌酸激酶升高。一个实现了行走，另一个实现了坐着。其中一名患有挛缩、肌肉肥大和小头畸形。另一人患有小脑发育不全、小阴茎和隐睾。

戈弗雷等人（2007）在一名被归类为肌眼脑疾病（MDDGA2; 613150）的患者中发现了纯合 Y666C 突变。据报道，该患者于 4 岁时发病，从未能够行走，并且血清肌酸激酶升高、肌肉肥大、小头畸形、智商低和脑膨出。另外两名患有肌眼脑疾病的患者是 Y666C 和另一种致病性 POMT2 突变的复合杂合子（参见例如 R413P；607439.0007）。

麦库里等人（2009）在一位意大利患者中鉴定出 Y666C 和 G246D（607439.0016）的复合杂合性，该患者患有先天性肌营养不良、小头畸形、智力低下，但脑部 MRI 正常，白质变化极小。

柳泽等人（2009）报道了 3 名不相关的法国患者，他们是 Y666C 突变和 POMT2 基因另一种致病性突变的复合杂合子。两名患有MDDGB2的患者是Y666C和另一种致病性突变的复合杂合子（参见例如607439.0017），而第三名患者具有更严重的MDDGA2表型并携带Y666C和POMT2基因的几个外显子的缺失。

.0005 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，2
POMT2，TRP647TER

Yanagisawa 等人在一名患有先天性肌营养不良症和智力发育障碍（MDDGB2; 613156）的 14 岁男孩中（2007）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：Y666C（607439.0004）和外显子 19 中的 1941G-A 转变，导致 trp647-to-ter（W647X）取代。他患有先天性肌张力低下、挛缩、小头畸形、轻度近视、脑萎缩和小脑发育不全。他只做到了坐着。

.0006 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，2
POMT2，TRP748ARG

Yanagisawa 等人在一名患有先天性肌营养不良症和智力发育障碍的 6 岁法国男孩中（MDDGB2；613156）（2007）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：Y666C（607439.0004）和外显子 21 中的 2242T-C 转变，导致 trp748 到 arg（W748R）的取代。他患有先天性肌张力低下、挛缩、小头畸形、轻度斜视、脑萎缩和小脑发育不全。他只做到了坐着。

.0007 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，ARG413PRO

Godfrey 等人在患有肌眼脑疾病（MDDGA2; 613150）的患者中（2007）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 11 中的 1238G-C 颠换，导致 arg413 到 pro（R413P）取代，以及 Y666C（607439.0004）。虽然临床细节有限，但该患者在 7 个月大时发病，从未坐立，并有挛缩、远视、脑积水、脑白质改变和小脑囊肿。

.0008 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，VAL373PHE

Godfrey 等人在患有肌眼脑疾病（MDDGA2; 613150）的患者中（2007）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 10 中的 1117G-T 颠换导致 val373-to-phe（V373F）取代，以及外显子 5 中的 593T-A 颠换导致 ile198-to -asn（I198N; 607439.0009）替换。患者新生儿发病，血清肌酸激酶升高、挛缩、肌肉肥大、脊柱侧弯。他只能坐着。其他特征包括先天性白内障、低智商、小头畸形、癫痫发作、脑干异常、脑积水和脑白质变化。

.0009 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，ILE198ASN

讨论 Godfrey 等人在患有肌眼脑疾病（MDDGA2; 613150）的患者中以复合杂合状态发现的 POMT2 基因中的 ile198-to-asn（I198N）突变（2007），参见 607439.0008。

.0010 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，2
POMT2，THR184MET

Biancheri 等人对一名患有肢带型肌营养不良症（MDDGC2; 613158）的 5 岁意大利女孩进行了研究（2007）鉴定出 POMT2 基因外显子 5 中的纯合 551C-T 转换，导致蛋白质活性位点的保守残基发生 thr184 至met（T184M）取代。在 200 名对照者中未发现该突变。她在出生第一年就表现出正常的精神运动发育，但在 18 个月大时才学会走路。体格检查显示小腿肥大，血清肌酸激酶升高，轻度肌无力。肌肉活检显示营养不良变化、炎症变化和α-肌营养不良聚糖严重减少。脑部 MRI、眼科检查和认知发育均正常。

在患有肢带型肌营养不良症的患者中，戈弗雷等人（2007）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：T184M 和外显子 21 中的 2243G-C 颠换，导致 trp748-to-ser（W748S; 607439.0011）取代。尽管临床细节有限，但该患者于 18 个月时发病，血清肌酸激酶升高、肌肉肥大、智商低，超声心动图显示右束支传导阻滞，并能行走。未进行 MRI 检查。

.0011 肌营养不良-肌营养不良病（肢带），C 型，2
POMT2，TRP748SER

讨论 Godfrey 等人在肢带型肌营养不良症（MDDGC2; 613158）患者中以复合杂合状态发现的 POMT2 基因中的 trp748-to-ser（W748S）突变（2007），参见 607439.0010。

.0012 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，GLY353SER

Mercuri 等人对一名患有肌眼脑疾病（MDDGA2; 613150）的 11 岁意大利女孩进行了研究（2006）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1057G-A 转换导致 gly353 至 Ser（G353S）取代，以及外显子 21 中的 2177G-A 转换导致 gly726 至 Ser（G353S）取代。 -glu（G726E; 607439.0013）取代。孕28周时产前超声检查发现脑室扩张、小脑蚓部发育不全。出生后，她的肌张力低下，从未实现孤立坐立。她表现出生长发育不良、呼吸功能不全、严重智力低下、只会说话、小头畸形、严重肌无力、巨舌、挛缩、下肢肌肉肥大。脑部 MRI 显示小脑蚓部和脑桥发育不全，

.0013 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，GLY726GLU

Mercuri 等人讨论了 POMT2 基因中的 gly726-to-glu（G726E）突变，该突变在肌眼脑疾病（MDDGA2；613150）患者的复合杂合状态下被发现（2006），参见 607439.0012。

.0014 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，2
POMT2，GLY353SER

Mercuri 等人在一名患有先天性肌营养不良、小脑发育不全、小头畸形和智力发育受损的意大利患者中（MDDGB2; 613156）（2009）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1057G-A 转换导致 gly353 到 Ser（G353S）取代，以及外显子 21 中的 2177G-A 转换导致 gly726- to-glu（G726E; 607439.0015）取代。

.0015 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，2
POMT2，GLY726GLU

讨论 Mercuri 等人在患有先天性肌营养不良、小脑发育不全、小头畸形和智力发育受损（MDDGB2; 613156）的患者中以复合杂合状态发现的 POMT2 基因中的 gly726-to-glu（G726E）突变（2009），参见 607439.0014。

.0016 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，2
POMT2，GLY246ASP

讨论 Mercuri 等人在患有先天性肌营养不良、小头畸形和智力发育受损（MDDGB2; 613156）的患者中以复合杂合状态发现的 POMT2 基因中的 gly246-to-asp（G246D）突变（2009），参见 607439.0004。

.0017 肌营养不良-肌营养不良症（先天性智力发育受损），B 型，2
POMT2，IVS1DS，GC，+5

Yanagisawa 等人在一名患有先天性肌营养不良症、小头畸形和智力发育障碍（MDDGB2; 613156）的 4 岁法国男孩中进行了研究（2009）鉴定了 POMT2 基因中 2 个突变的复合杂合性：Y666C（607439.0004）和内含子 1 中的 G-C 颠换，导致异常剪接和过早的蛋白质截断。患者患有智力低下、小头畸形、先天性肌张力低下和血清肌酸激酶升高，但可以无支撑地坐着。他没有脑发育不良，也没有眼部、脑干或小脑异常，但影像学显示顶叶枕区有一些白质异常。

.0018 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，IVS12AS，GA，-14

Yanagisawa 等人对一名患有先天性肌营养不良症并伴有大脑和眼睛异常的 5 岁葡萄牙男孩（MDDGA2; 613150）进行了研究（2009）在 POMT2 基因的内含子 12（133-14G-A）中鉴定出纯合的 G 到 A 转变，从而产生新的剪接受体位点，并预测在外显子 12 和 13 之间插入 4 个氨基酸。在来自阿根廷血统无关家族的 2 名 MDDGA2 同胞中，作者鉴定了 IVS12 突变和 1445G-T 颠换的复合杂合性，导致第三个保守残基中的 gly482 至 val（G482V；607439.0019）取代MIR 域。3例患者均患有小头畸形、严重智力低下、脑发育不良、小脑发育不全、先天性肌张力低下，只能坐立。

.0019 肌营养不良-肌营养不良症（先天性脑部和眼睛异常），A 型，2
POMT2，GLY482VAL

Yanagisawa 等人讨论了 POMT2 基因中的 gly482-to-val（G482V）突变，该突变在伴有脑部和眼部异常的先天性肌营养不良症（MDDGA2; 613150）患者的复合杂合状态下发现（2009），参见 607439.0018。