由于 ATIC 缺乏而导致 AICA-核糖尿
- AICAR 转化酶/IMP 环水解酶缺乏症
- ATIC 缺乏症
有证据表明 ATIC 缺陷导致的 AICA-核糖尿是由染色体 2q35 上的 ATIC 基因（601731） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
AICA-核糖尿症的特点是严重至极重的整体神经发育障碍、脉络膜视网膜萎缩导致的严重视力障碍、产前生长障碍和严重脊柱侧凸。畸形特征包括面部粗糙和鼻子上翘。可能会发生早发性癫痫。不太常见的特征可能包括主动脉缩窄、慢性肝细胞溶解、轻微生殖器畸形和肾钙质沉着症（Ramond et al., 2020）。
▼ 临床特征
玛丽等人（2004） 描述了一名 4 岁女孩，她出现了毁灭性的神经系统症状，包括严重的精神发育迟滞、癫痫、畸形特征和先天性失明。畸形特征包括膝盖、肘部和肩膀伸侧的皮肤凹陷。到12个月时，双侧萎缩性色素性脉络膜视网膜黄斑病变已发展为视神经萎缩，并观察到异常的视网膜电图和视觉诱发电位。患者尿液的色谱图显示出 3 个峰，这些峰在对照个体的尿液和 ADSL（608222） 缺陷患者（103050） 的尿液中均未见。根据阳性布拉顿-马歇尔测试、光谱分析和真实化合物的加标，主峰被鉴定为 5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷（AICA-核苷）。AICA-核糖苷是与 AICAR（AICA-核糖苷，也称为 ZMP）相对应的核苷，是从头嘌呤生物合成途径的中间体。AICA-核苷是由 AICAR 去磷酸化形成的，最有可能是由 IMP-GMP 5-引物核苷酸酶形成。当玛丽等人（2004） 用 AICA-核苷孵育患者的成纤维细胞，他们观察到在对照细胞中未观察到的 AICAR 积累，表明由双功能酶 AICAR 转化酶/IMP 环化水解酶（ATIC; 601731） 催化的嘌呤生物合成的最后步骤受到损害。AICAR 转化酶严重缺乏，而 IMP 环化水解酶水平仅为正常值的 40%。Marie等人在患者的尿液中发现了大量的AICA-核苷，并且在她的红细胞和成纤维细胞中积累了AICAR及其衍生物。
拉蒙德等人（2020） 报告了另外 3 名 ATIC 缺乏症患者，即一名 7 岁男孩（患者 1）和 2 名年龄分别为 19 岁和 9 岁的姐妹（分别为患者 2 和 3）。作者还提供了 Marie 等人报道的最初 4 岁 ATIC 患者的最新情况（2004年），当时19岁。所有 4 名患者均患有神经发育障碍，其中 1 名患者严重，其他 3 名患者严重。所有 4 名患者均患有视力障碍和严重脊柱侧凸。所有 4 名患者均报告有畸形特征，包括上翘的鼻子、粗糙的面容、肘部皮肤酒窝和/或一字状。除患者 1 外，所有患者均患有癫痫。患者 1 存在肝脏异常，包括肝肿大、脂肪变性和轻度肝功能不全。他经历了与肝细胞溶解相关的频繁呕吐，这似乎是由高热或感染引发的。患者 2 患有严重的主动脉缩窄，在已故的同卵双胞胎中也存在这种情况。所有 4 名患者的尿液中 AICA-核苷、SAICA-核苷和琥珀酰腺苷均升高。患者 3 的脑部 MRI 显示脑干背核信号异常、胼胝体增厚以及髓鞘形成延迟。患者 1 和患者 4 的脑部 MRI 正常。
▼ 分子遗传学
玛丽等人（2004） 对患有 AICA-核糖尿症的患者的 ATIC 基因进行了序列分析，发现了突变的复合杂合性。转化酶区域的错义突变（K426R；601731.0001）遗传自父亲，由复制/缺失事件引起的移码突变（601731.0002）遗传自母亲。错义突变位于与鸟类蛋白中钾离子结合有关的保守区域内（Greasley 等，2001）。这种钾离子被认为在蛋白质三级结构的稳定中发挥着关键作用。在表达研究中，携带K426R突变的重组蛋白完全缺乏AICAR-TF活性，但仍显示IMP-CH活性。
拉蒙德等人（2020） 通过对 2 名患有 AICA-核糖尿症且尿液中 AICA-核糖、SAICA-核糖和琥珀酰腺苷升高的法国姐妹（患者 2 和 3）进行直接基因测序，鉴定了 ATICD 基因中 K426R 突变的杂合性。ATIC 基因中的第二个突变尚未确定，但在转录本研究中发现 K426R 突变处于纯合状态，表明存在导致第二个等位基因上 RNA 不稳定的非编码变异。拉蒙德等人（2020） 在一名患有 AICA-核糖尿症的 7 岁男孩（患者 1）中鉴定出 ATIC 基因突变（A136T，601731.0003；K552X，601731.0004）的复合杂合性。A136T 突变位于已知对二聚体 ATIC 的环水解酶活性至关重要的氨基酸旁边。拉蒙德等人。
▼ 发病机制
在玛丽等人报道的来自患者的皮肤成纤维细胞中（2004），Baresova 等人（2012） 发现，与对照相比，ATIC 的免疫染色几乎检测不到，并且在嘌呤耗尽的培养基中与嘌呤从头合成（DNPS） 途径的其他酶没有信号重叠，这表明嘌呤体的组装受损。巴雷索娃等人（2012） 表明 ATIC 缺陷和嘌呤体形成的改变可以解释 AICA-核苷和 DNPS 途径的其他细胞毒性中间体在患者组织中的积累。
