丝裂原激活蛋白激酶激活蛋白激酶 5； MAPKPK5

MAPKAP 激酶 5；MK5
p38 调节/激活激酶；PRAK

HGNC 批准的基因符号：MAPKAPK5

细胞遗传学位置：12q24.12-q24.13 基因组坐标（GRCh38）：12:111,842,228-111,902,222（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

New 等人使用 MAPKAPK（参见 MAPKAPK2；602006）和 RSK（参见 300075）肽序列搜索 EST 数据库，然后筛选胎盘 cDNA 文库（1998）分离出编码 MAPKAPK5 的全长 cDNA，MAPKAPK5 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，他们称之为 PRAK。MAPKAPK5 编码预测的 471 个氨基酸蛋白，与 RSK、MNK（参见 606724）和 MAPKAPK 激酶具有 20% 至 30% 的序列同一性。MAPKAPK5 包含保守的蛋白激酶结构域 I 至 XI，这是所有蛋白激酶的特征。New 等人使用蛋白质印迹分析（1998）在所有 5 个测试的细胞系中观察到 54-kD MAPKAPK5 蛋白。通过 Northern 印迹分析，他们在检查的所有 8 个人体组织中检测到了 2.4 kb MAPKAPK5 转录物。

Ni 等人通过使用 MAPKAPK2 序列搜索 EST 数据库，然后筛选小鼠脾脏 cDNA 文库（1998）分离出编码鼠Mapkapk5的cDNA。他们使用 Northern blot 分析检测到了小鼠 Mapkapk5 的广泛组织分布。

▼ 测绘

Gross（2010）根据 MAPKAPK5 序列（GenBank AF032437）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 MAPKAPK5 基因对应到染色体 12q24.12-q24.13

▼ 基因功能

新等人（1998）观察到 HeLa 细胞中 MAPKAPK5 在细胞应激和促炎细胞因子的反应中被激活。在体外和体内，MAPKAPK5 活性均受 p38-α（MAPK14；600289）和 p38-β（MAPK11；602898）调节，作者证明 thr182 是 MAPKAPK5 的调节性磷酸化位点。激活的 MAPKAPK5 在体外生理相关位点特异性磷酸化热休克蛋白 27（HSP27；602195）。

倪等人（1998）表明，在体外，鼠类 Mapkapk5 可以被细胞外调节激酶（ERK；参见 601795）和 p38 激酶磷酸化和激活，但不能被 JNK（601158）磷酸化和激活。重组 Mapkapk5 蛋白可以磷酸化源自肌球蛋白 II（160781）调节轻链的肽。倪等人（1998）得出结论，MAPKAPK5 是 ERK 和 p38 激酶的体外底物。

孙等人（2007）发现原代小鼠胚胎和皮肤成纤维细胞中的 Prak 缺失消除了由激活的人类 HRAS（190020）等位基因 HRASV12 诱导的衰老。同样，在 BJ 原代人成纤维细胞中通过短发夹 RNA 敲低 PRAK 可防止 HRASV12 诱导的衰老。BJ 细胞可以通过 HRASV12、MDM2（164785）和腺病毒 E1A 的组合进行完全转化，并且 PRAK 敲低可以在该细胞转化模型中功能性地取代 MDM2。PRAK 激酶活性以 p38 依赖性方式在衰老 BJ 细胞中被诱导，PRAK 过表达增强了 HRASV12 诱导的 BJ 细胞衰老。BJ 细胞中的敲低实验表明 PRAK 对于衰老诱导的 p53（TP53; 191170）转录活性至关重要，其他实验表明 PRAK 通过直接磷酸化 ser37 来激活 p53。孙等人（2007）提出，HRAS 激活 p38 后 PRAK 磷酸化 p53 在 HRAS 诱导的衰老和肿瘤抑制中发挥重要作用。

▼ 分子遗传学

Horn 等人在 2 名患有神经心面指趾综合征（NCFD; 619869）的埃及姐妹中（2021）鉴定了 MAPKAPK5 基因（606723.0001）中 2 bp 重复的纯合性，在一名患有 NCFD 的土耳其男孩中，作者鉴定了 MAPKAPK5（606723.0002）中 1 bp 重复的纯合性。每个家庭中未受影响的父母在各自的重复上都是杂合的，这两者在gnomAD数据库中都没有发现。

▼ 动物模型

孙等人（2007）发现 Prak -/- 小鼠能够存活并具有生育能力，没有明显的健康问题。Prak -/- 小鼠对内毒素休克反应正常，并且在脂多糖反应中细胞因子的产生没有改变，这表明 PRAK 可能不是炎症反应所必需的。Prak +/- 和 Prak -/- 小鼠对诱变剂二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的皮肤癌高度敏感。在 DMBA 诱导的 Prak +/- 和 Prak -/- 小鼠皮肤肿瘤中，衰老诱导受到损害。孙等人（2007）得出结论，PRAK 介导的衰老抑制皮肤癌发生，最有可能是在肿瘤促进阶段。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 神经心筋膜指趾综合征
MAPKAPK5，2-BP DUP，207TG

Horn 等人在 2 名患有神经心面指趾综合征（NCFD; 619869）的埃及姐妹中（2021）鉴定了 MAPKAPK5 基因外显子 4 中 2 bp 重复（c.207_208dupTG, NM_003668.3）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Ala70ValfsTer7）的移码。他们未受影响的表亲父母是杂合的重复，这在 gnomAD 数据库中没有发现。与对照细胞相比，患者成纤维细胞的 MAPKAPK5 转录水平降低了 40%，这与无义介导的衰变引起的降解一致。抗 MK5 免疫印迹显示患者成纤维细胞中不存在蛋白条带，并且与对照细胞相比，患者成纤维细胞中的 ERK3（MAPK6；602904）水平也有所降低。此外，

.0002 神经心筋膜指趾综合征
MAPKAPK5，1-BP DUP，1077T

Horn 等人对一名患有神经心面指趾综合征（NCFD; 619869）的 19 个月大土耳其男孩进行了研究（2021）鉴定了 MAPKAPK5 基因外显子 11 中 1 bp 重复（c.1077dupT, NM_003668.3）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Leu360SerfsTer21）的移码。他未受影响的表亲父母为重复杂合子，这在 gnomAD 数据库中未发现。