接触素相关蛋白 1； CNTNAP1

接触素相关蛋白；CASPR
接触素相关跨膜受体
p190
神经元表面蛋白 IV；NRXN4
PARANODIN
NCP1

HGNC 批准的基因符号：CNTNAP1

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,682,531-42,699,993（来自 NCBI）

▼ 说明

高速神经传导需要神经纤维通过神经胶质细胞膜包裹朗飞结之间的神经纤维而周期性地有髓鞘化。每层神经胶质细胞膜都与节点边缘的轴突接触，并形成一个组织学和功能上不同的子域，称为节点旁连接。节旁连接将朗飞结处的电压门控钠通道与靠近密髓鞘区域的旁节旁区域的延迟整流钾通道分开。CNTNAP1 是节旁连接处高分子复合物的重要组成部分，是高速神经传导所必需的（Bhat 等人（2001）总结）。

▼ 克隆与表达

PTPRZ1（176891）与在神经元细胞表面表达的 contactin（600016）结合，导致神经突生长和分化。佩莱斯等人（1997）鉴定了与 contactin-PTPRZ1 复合物相关的 190 kD 蛋白质，并根据纯化蛋白质的序列克隆了该基因。这种由 1,384 个氨基酸组成的蛋白质，称为 p190 或 CASPR，包括一个具有多个推定的蛋白质-蛋白质相互作用结构域的胞外结构域、一个推定的跨膜结构域和一个 74 个氨基酸的胞质结构域。Northern印迹分析表明，CASPR主要在大脑中转录为6.2 kb的转录本，在测试的其他几个组织中表达较弱。佩莱斯等人（1997）指出 CASPR 胞外结构域的结构与神经元表面蛋白相似（参见 600565），

通过免疫组织化学分析，Bhat 等人（2001）在小鼠坐骨神经节旁区域和中枢神经系统中检测到 Cntnap1 的表达，他们将其称为 Ncp1。

▼ 测绘

佩莱斯等人（1997）根据 CASPR 基因包含在该区域的克隆中，将其对应到染色体 17q21。

▼ 基因功能

巴特等人（2001）指出，NCP1 需要与 contactin 相互作用才能实现其表面表达（Faivre-Sarrailh 等，2000），并且两种蛋白在神经胶质细胞膜和轴突之间的节旁连接处形成高分子复合物（Rios 等，2001）。，2000）。

▼ 分子遗传学

致命性先天性挛缩综合症 7

Laquerriere 等人对来自 31 个多重和/或近亲家庭的 63 名患有不明原因非综合征性先天性关节弯曲的患者进行了基因图谱和全外显子组测序（2014）在来自 4 个近亲家庭的 7 名患有轴突型致死性先天性挛缩综合征（LCCS7; 616286）的新生儿中发现了 CNTNAP1 基因（602346.0001-602346.0003）的纯合移码突变。胎儿表型很严重，导致出生后两个月内死亡。对受影响个体的肌肉和神经进行的免疫组织化学分析显示，有髓轴突缺陷与缺乏 Caspr 基因的小鼠相似。

在 3 个兄弟姐妹中，由来自卡塔尔的近亲父母所生，LCCS7、Lakhani 等人（2017）在 CNTNAP1 基因（602346.0011）中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能完全丧失。CNTNAP1 基因编码的 CASPR 蛋白的缺失会导致神经轴胶质连接的组织不当。这些轴突胶质连接的丧失会导致神经元轴突肿胀、神经传导减弱、运动功能减弱和死亡。此外，髓鞘形成的丧失也会影响中枢神经系统。

先天性低髓鞘性神经病 3

Vallat 等人在 2 组来自无关家庭的患有先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3; 618186）的兄弟中（2016）鉴定了 CNTNAP1 基因中的复合杂合突变（602346.0004-602346.0007）。这些家庭后来被 Hengel 等人报道（2017）和 Nizon 等人（2017）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

通过全外显子组测序，Mehta 等人（2017）在致命性 CHN3 患者的 CNTNAP1 基因（R388P; 602346.0008）中发现了纯合错义突变。没有对该变体进行体外功能研究。

在 7 名患有 CHN3 的患者中，包括 2 名同胞，Low 等人（2018）鉴定了 CNTNAP1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 602346.0009 和 602346.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。突变包括 3 个错义、4 个无义、1 个移码和 1 个剪接位点。所有错义突变都发生在保守的结构或功能域，根据 ACMG 指南，预计会对蛋白质功能产生不利影响，与功能丧失一致。尚未进行变体的体外功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

巴特等人（2001）发现 Ncp1 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且出生时表现正常。然而，Ncp1 -/- 小鼠体重增加缓慢，并表现出进行性神经系统缺陷，在出生后第三周达到最严重程度。缺陷包括运动不足、震颤、宽基步态和全身运动麻痹。光学显微镜检查显示 Ncp1 -/- 小鼠的组织或髓鞘形成程度没有明显异常。然而，Ncp1 -/- 坐骨神经的免疫荧光分析揭示了节旁连接蛋白接触素和神经成束蛋白（NFASC; 609145）的错误定位以及钠和钾通道域的异常重叠。这些缺陷伴随着神经传导速度的降低。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 致命性先天性挛缩综合征 7
CNTNAP1，1-BP INS，3009T

Laquerriere 等人通过对来自患有远端致死性多发性先天性关节弯曲症（LCCS7; 616286）的近亲家庭（K182）的 2 名同胞进行全外显子组测序（2014）在 CNTNAP1 基因的外显子 19 中发现了纯合 1-bp 插入（c.3009_3010insT, NM_003632），导致移码（Phe1003fs）。父母的突变是杂合的，在外显子组变异服务器或 dbSNP（版本 138）数据库中未发现该突变。Laquerriere 等人通过对另一名患有致命性先天性多发性关节弯曲症的患者（K199）进行全外显子组测序，该患者的父母 DNA 无法获得（2014）发现了相同的 1-bp 插入。

.0002 致命性先天性挛缩综合征 7
CNTNAP1、4-BP DEL、NT2993-2

Laquerriere 等人通过对一名患有远端致死性多发性先天性关节弯曲症（LCCS7; 616286）的男婴（B207）进行全外显子组测序，该男婴的父母 DNA 无法获得（2014）鉴定了涉及 CNTNAP1 基因内含子 18/外显子 19 边界（c.2993-2_2994del, NM_003632）的纯合 4-bp 缺失，导致移码和提前终止（Ile999TrpfsTer5）。Melki（2015）指出，4个缺失的核苷酸是GATA。在外显子组变异服务器或 dbSNP（版本 138）数据库中未发现该突变。

.0003 致命性先天性挛缩综合征 7
CNTNAP1、2-BP DEL、NT2901

Laquerriere 等人通过对来自患有远端致死性多发性先天性关节弯曲症（LCCS7; 616286）的近亲家庭（A641）的 3 名同胞进行全外显子组测序（2014）在 CNTNAP1 基因的外显子 18 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.2901_2902del, NM_003632），导致移码和提前终止（Pro967ProfsTer12）。Melki（2015）指出，2 个删除的核苷酸是 CT。父母的突变是杂合的，在外显子组变异服务器数据库（ESP6500SI-V2）中具有较小的等位基因频率（0.00016）。

.0004 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，GLN671TER

Vallat 等人在患有先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3; 618186）的 2 名北爱尔兰血统兄弟中（2016）和亨格尔等人（2017）鉴定了 CNTNAP1 基因中的复合杂合突变：c.2011C-T 转换（c.2011C-T，NM_003632.2），导致 gln671 到 ter（Q671X）取代，以及 c.2290C- T 转变，导致高度保守残基处的 arg764 至 cys（R764C；602346.0005）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在千人基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库中未发现 R764C 变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0005 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，ARG764CYS

讨论 CNTNAP1 基因中的 c.2290C-T 转换（c.2290C-T，NM_003632.2），导致 arg764 到 cys（R764C）取代，该取代在 2 个兄弟的复合杂合状态中发现Vallat 等人提出的先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3；618186）（2016）和亨格尔等人（2017），参见 602346.0004。

.0006 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，CYS323ARG（rs768554986）

Vallat 等人在患有先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3; 618186）的 2 名法国血统兄弟中（2016）和 Nizon 等人（2017）鉴定了 CNTNAP1 基因中的复合杂合突变：c.967C-T 转换（c.967C-T, NM_003632.2），导致高度保守残基处的 cys323 到 arg（C323R）取代，预计参与二硫键和 c.1869G-A 转变，导致 trp623-to-ter（W623X; 602346.0007）取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。C323R 变体在 1000 个基因组计划或外显子组变体服务器数据库中未发现，但在 ExAC 数据库中发现了两次（在 120,018 个等位基因中发现了 2 次）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，

.0007 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，TRP623TER（rs878853221）

讨论 CNTNAP1 基因中的 c.1869G-A 转变（c.1869G-A，NM_003632.2），导致 trp623-to-ter（W623X），在患有先天性髓鞘形成不足的 2 个兄弟中发现复合杂合状态神经病-3（CHN3；618186），作者：Vallat 等人（2016）和 Nizon 等人（2017），参见 602346.0006。

.0008 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，ARG388PRO

Mehta 等人在一名由无关父母所生的患有致命性先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3; 618186）的男婴中进行了研究（2017）在 CNTNAP1 基因中鉴定出纯合 c.1163G-C 颠换（chr17.40,839,856GC），导致高度保守残基处的 arg388 变为 pro（R388P）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它在 ExAC 数据库中被发现过一次（121,368 个等位基因中有 1 个）。没有进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但分子模型表明该突变会破坏蛋白质的稳定性并干扰正常功能。

.0009 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，LEU212PRO

Low 等人在 2 名患有先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3; 618186）的兄弟中（患者 2 和患者 3）（2018）鉴定了 CNTNAP1 基因中的复合杂合突变：c.635T-C 转换（c.635T-C, NM_003632.2），导致保守残基处的 leu212 到 pro（L212P）取代，以及c.1677G-A 转变，导致 trp559 至 ter（W559X；602346.0010）取代。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0010 神经病，先天性髓鞘形成低下，3
CNTNAP1，TRP559TER

讨论 CNTNAP1 基因中的 c.1677G-A 转变（c.1677G-A，NM_003632.2），导致 trp559-to-ter（W559X）取代，在 2 个兄弟的复合杂合状态中发现Low 等人提出的先天性低髓鞘性神经病 3（CHN3；618186）（2018），参见 602346.0009。

.0011 致命性先天性挛缩综合征 7
CNTNAP1，1-BP DUP，1561C

Lakhani 等人在 3 名同胞中，由来自卡塔尔的近亲父母所生，患有致命性先天性挛缩综合征 7（LCCS7; 616286）（2017）在 CNTNAP1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.1561dupC, NM_003632.2），导致移码和提前终止（Leu521ProfsTer12）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有对变异体进行功能研究，也没有对患者细胞进行研究，但预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能完全丧失。