细胞骨架相关蛋白 2 样； CKAP2L

径向纤维和有丝分裂纺锤体蛋白；RADMIS

HGNC 批准的基因符号：CKAP2L

细胞遗传学位置：2q14.1 基因组坐标（GRCh38）：2:112,736,349-112,764,609（来自 NCBI）

▼ 说明

CKAP2L 与微管和几种有丝分裂结构相关，似乎对于适当的有丝分裂纺锤体形成和细胞周期进展是不可或缺的（Yumoto et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

汤本等人（2013）克隆了小鼠 Ckap2l，他们将其称为 radmis。推导的 745 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 84 kD。它在 N 末端附近包含一个 KEN 降解基序。在包括人类在内的几种脊椎动物中鉴定出了 radmis 的直系同源物。Northern 印迹分析在小鼠神经干/祖细胞（NSPC）中检测到 3.2 kb 的转录物，但在所检查的任何成体组织中均未检测到。在小鼠胚胎中，radmis 表达在胚胎第 11.5 天（E11.5）达到峰值。随着发育的进行，神经源性大脑区域的表达得以维持，但在大多数其他大脑区域中却丢失了。在成人大脑中，神经根表达持续存在于室下区，这是 NSPC 的来源。胚胎和围产期脑局部神经根与分裂 NSPC 的双极有丝分裂纺锤体和径向纤维的原位杂交。在文化方面，radmis 在 NSPC 的整个细胞质和细胞过程中表达。有丝分裂过程中，从前期到末期，从纺锤体极到染色体连接处，它与有丝分裂纺锤体密切相关。它还定位于成对中心粒的壁。在胞质分裂期间，根定位于细胞间桥内的中体微管。在间期期间，它在微管的细胞质网络中不存在。

侯赛因等人（2014）报道人类CKAP2L含有745个氨基酸。它具有 319 个氨基酸的 C 端细胞骨架相关蛋白 2（CKAP2；611569）结构域和一个非规范的 sumoy 化位点。Hussain 等人在 Epstein-Barr 病毒感染的人淋巴母细胞系中（2014）在整个中期到末期观察到纺锤体极微管上有强 CKAP2L 染色，但在前期或间期没有染色。HaCaT 细胞的免疫荧光研究表明，从前期到末期，CKAP2L 定位于纺锤体极，而间期细胞中没有染色。在小鼠胚胎组织中，Hussain 等人（2014）在 E10.5 的整个神经管和肌节中的神经祖细胞中观察到显着的 Ckap2l 免疫反应性；相反，肢芽中的整体 Ckap2l 染色较弱。然而，对发育中的小鼠肢芽的仔细检查发现，分裂间充质细胞的纺锤体极处有大量的 Ckap2l。在 E12.5，即手指出现的时刻，Ckap2l 继续存在于肢芽的分裂祖细胞中，包括间充质细胞和手指软骨的形成软骨细胞。在肌源性祖细胞的精细过程中也观察到强烈的 Ckap2l 染色。侯赛因等人（2014）得出结论，CKAP2L 的表达模式与并指形成一致，并指是 Filippi 综合征的一个表型特征（FLPIS; 272440）（参见分子遗传学）。Ckap2l 继续存在于肢芽的分裂祖细胞中，包括间充质细胞和手指软骨的形成软骨细胞。在肌源性祖细胞的精细过程中也观察到强烈的 Ckap2l 染色。侯赛因等人（2014）得出结论，CKAP2L 的表达模式与并指形成一致，并指是 Filippi 综合征的一个表型特征（FLPIS; 272440）（参见分子遗传学）。Ckap2l 继续存在于肢芽的分裂祖细胞中，包括间充质细胞和手指软骨的形成软骨细胞。在肌源性祖细胞的精细过程中也观察到强烈的 Ckap2l 染色。侯赛因等人（2014）得出结论，CKAP2L 的表达模式与并指形成一致，并指是 Filippi 综合征的一个表型特征（FLPIS; 272440）（参见分子遗传学）。

▼ 基因结构

侯赛因等人（2014）报道CKAP2L基因由9个外显子组成。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Hussain 等人（2014）将 CKAP2L 基因定位到染色体 2q13。

▼ 基因功能

Yumoto 等人使用消减杂交技术（2013）发现与分化细胞相比，小鼠 NSPC 中的 radmis 表达更加丰富。NSPC 或 HEK293 细胞中 radmis 的过度表达可稳定微管，并导致有丝分裂纺锤体形成和有丝分裂停滞的严重缺陷。小鼠胚胎的子宫内电穿孔显示，radmis 过度表达减少了 NSPC 增殖，导致基础祖细胞群减少和胚胎室下区收缩。通过短发夹 RNA 敲低培养的 NSPC 或 NIH3T3 小鼠成纤维细胞中的根，诱导多极有丝分裂纺锤体，伴随着染色体分离的灾难、分离子核之间长染色体桥的诱导以及后期子核的不对称分裂。汤本等人（2013）指出 radmis 的 KEN 框降解基序是 E3 泛素连接酶 APC/C（参见 614717）的底物，而 E3 泛素连接酶 APC/C 是细胞周期转变的重要协调子。KEN 框的突变稳定了半径，防止降解。汤本等人（2013）得出结论，radmis 是一种关键的有丝分裂纺锤体蛋白，NSPC 的细胞周期进展需要其及时降解。

▼ 分子遗传学

Hussain 等人在来自 5 个 Filippi 综合征（FLPIS; 272440）家庭的受影响个体中（2014）鉴定了 CKAP2L 基因（616174.0001-616174.0006）中与疾病分离的截短突变的纯合性或复合杂合性。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 菲利皮综合征
CKAP2L，1-BP DUP，571A

来自撒丁岛家庭的 2 名受影响兄弟患有 Filippi 综合征（FLPIS; 272440），最初由 Battaglia 等人描述（2008），侯赛因等人（2014）鉴定出 CKAP2L 基因外显子 4 中 1 bp 重复（c.571dupA）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Ile191ASnfsTer6）。未受影响的父母是杂合突变，在内部数据库或 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库的 1,600 多个外显子组中未发现该突变。患者类淋巴母细胞系（LCL）的功能分析表明，与野生型 CKAP2L 相比，分裂细胞中期和末期纺锤体极的微管中不存在 571dupA 突变体。LCL 的共聚焦显微镜显示严重的细胞缺陷，包括看起来比正常短的杂乱的有丝分裂纺锤体、子核之间的长染色质桥和多余的中心体。这些异常现象存在于 25% 至 30% 的突变细胞中，而仅在 5% 至 6% 的野生型细胞中出现。

.0002 菲利皮综合症
CKAP2L，MET1？

Hussain 等人最初由 Sharif 和 Donnai（2004）描述了一名患有 Filippi 综合征（FLPIS; 272440）的 16 岁巴基斯坦男孩（2014）鉴定了 CKAP2L 基因第一个密码子中 c.2T-C 转换的纯合性，预计会消除翻译起始位点。近亲父母的突变是杂合的，在外显子组变异服务器数据库中未发现这种突变。

.0003 菲利皮综合征
CKAP2L，2-BP INS，78TT

来自英国家庭的 2 名患有 Filippi 综合征（FLPIS; 272440）的兄弟中，有 1 名患者最初由 Fryer（1996）、Hussain 等人描述（2014）鉴定了 CKAP2L 基因外显子 2 中 2 bp 插入（c.78insTT）和外显子 4 中 1 bp 缺失（c.751delA; 616174.0004）的复合杂合性。这两种突变都会导致移码，预计会导致早产终止密码子（分别为 Gly27LeufsTer4 和 Ser251AlafsTer6）。先证者的母亲对于 1-bp 缺失是杂合的；无法从他未受影响的父亲和受影响的弟弟身上获取 DNA。在外显子组变异服务器数据库中未发现这两种突变。

.0004 菲利皮综合征
CKAP2L，1-BP DEL，751A

讨论 Hussain 等人在 Filippi 综合征（FLPIS; 272440）患者的复合杂合状态下发现的 CKAP2L 基因（c.751delA）中的 1-bp 缺失（2014），参见 616174.0003。

.0005 菲利皮综合征
CKAP2L，329-BP DEL，NT157

Hussain 等人在一名患有 Filippi 综合征（FLPIS；272440）的 10.5 岁女孩中，她的父母是亚洲近亲（2014）鉴定出 CKAP2L 基因外显子 4 中 329 bp 缺失（c.157_485del）的纯合性，导致预计会导致过早终止密码子（Thr53TyrfsTer6）的移码。她未受影响的母亲是杂合子缺失，在外显子组变异服务器数据库中未发现该缺失；无法从她已故的父亲那里获得 DNA。先证者表现出产前和产后生长迟缓和言语障碍；她三岁时就能走路，缺乏认知能力。听力和视力正常。经检查，她患有小头畸形、鼻翼突出、鼻翼发育不全、牙齿形状异常、门牙呈锯齿状、无名指、无名指以及第二、三、三指皮肤并指。

.0006 菲利皮综合征
CKAP2L，2-BP DEL，554AA

Hussain 等人在一名患有 I 型并指、小头畸形和智力低下（Filippi 综合征；272440）的 2 岁土耳其男孩中，他是表亲父母所生（2014）鉴定了 2 bp 缺失（c.554_555delAA）的纯合性，导致移码预计会导致提前终止密码子（Lys185ArgfsTer11）。患者出现产前、产后生长减退、中重度言语障碍、毛发稀疏、隐睾、第二、三趾双侧皮肤并趾；他没有手指并指。他未受影响的父母的 2 bp 缺失是杂合的，NHLBI 外显子组变异服务器数据库中 12,507 条染色体中的 3 条也发现了这种情况，但从未处于纯合状态。