肌病，肌原纤维，5； MFM5

肌病、肌原纤维、纤维蛋白 C 相关
纤维蛋白病、常染色体显性遗传

有证据表明肌原纤维肌病 5（MFM5）是由染色体 7q32 上 FLNC 基因（102565）的杂合突变引起的。

有关肌原纤维肌病（MFM）的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MFM1（601419）。

FLNC 基因突变还可引起远端肌病 4（MPD4；614065），其表现出不同的肌肉受累模式和不同的组织学变化。

▼ 临床特征

沃尔格德等人（2005）报道了一个德国家庭，其中 17 名成员成年后出现缓慢进行性骨骼肌无力，伴有常染色体显性遗传。虽然大多数患者有下肢近端受累，上肢受累较少，但 1 例患者仅出现小腿肌肉远端无力。最初的症状包括爬楼梯时无力、步态蹒跚和腰痛。几名患者还存在呼吸功能不全，3 名患者有周围神经受累的证据。只有 1 名患者有心脏受累的证据。所有患者均显示血清肌酸激酶升高。骨骼肌活检显示 MFM 具有无定形、颗粒状或透明沉积物，偶尔有空泡。其他特征包括内部细胞核、纤维分裂和坏死纤维。氧化酶减少。免疫组织化学分析显示结蛋白（DES; 125660）和细丝蛋白 C 的积累。1 名患者骨骼肌活检的电子显微镜显示 Z 盘流、线状杆形成以及肌原纤维间和肌膜下颗粒丝状蛋白聚集体。沃尔格德等人（2005）指出，他们的家族的特征与 Gamez 等人报道的特征不同（2001）（参见 LGMD1F；608423）。

沙图诺夫等人（2009）报道了一对德国母亲和女儿分别在 60 岁和 34 岁成年时出现缓慢进行性肌无力的情况。母亲的症状开始是爬楼梯困难和骨盆肌肉麻痹，四年后近端上肢肌肉受到影响。后来她出现颈部肌肉、膝盖周围肌肉和腿部远端肌肉麻痹，并伴有反射减弱或无反射。她无法站立或用脚跟或脚趾行走，必须使用助行架。女儿首先出现肌肉疼痛，随着锻炼而加剧，爬楼梯也变得困难。两年后，她出现肢带麻痹和上肢近端肌肉萎缩。两名患者均出现翼状肩胛，并累及椎旁肌和腹部肌肉。两名患者都没有心脏或呼吸肌受累的证据。家族史表明，一位外祖母、一位叔叔和一位兄弟患有缓慢进行性肌肉无力。女儿的骨骼肌活检显示纤维尺寸存在显着变化，并且一些纤维具有内部细胞核。1 型纤维占优势。一些纤维显示出多形性透明和非透明肌原纤维 FLNC 阳性包涵体，具有复杂的蛇形外观。超微结构检查显示主要肌原纤维异常，伴有 Z 盘碎片、颗粒丝状物质和线状杆的积累。还有线粒体聚集体。家族史表明，一位外祖母、一位叔叔和一位兄弟患有缓慢进行性肌肉无力。女儿的骨骼肌活检显示纤维尺寸存在显着变化，并且一些纤维具有内部细胞核。1 型纤维占优势。一些纤维显示出多形性透明和非透明肌原纤维 FLNC 阳性包涵体，具有复杂的蛇形外观。超微结构检查显示主要肌原纤维异常，伴有 Z 盘碎片、颗粒丝状物质和线状杆的积累。还有线粒体聚集体。家族史表明，一位外祖母、一位叔叔和一位兄弟患有缓慢进行性肌肉无力。女儿的骨骼肌活检显示纤维尺寸存在显着变化，并且一些纤维具有内部细胞核。1 型纤维占优势。一些纤维显示出多形性透明和非透明肌原纤维 FLNC 阳性包涵体，具有复杂的蛇形外观。超微结构检查显示主要肌原纤维异常，伴有 Z 盘碎片、颗粒丝状物质和线状杆的积累。还有线粒体聚集体。一些纤维显示出多形性透明和非透明肌原纤维 FLNC 阳性包涵体，具有复杂的蛇形外观。超微结构检查显示主要肌原纤维异常，伴有 Z 盘碎片、颗粒丝状物质和线状杆的积累。还有线粒体聚集体。一些纤维显示出多形性透明和非透明肌原纤维 FLNC 阳性包涵体，具有复杂的蛇形外观。超微结构检查显示主要肌原纤维异常，伴有 Z 盘碎片、颗粒丝状物质和线状杆的积累。还有线粒体聚集体。

切维西尔等人（2015）发现，除了蛋白质聚集体之外，在具有不同 MFM5 相关 FLNC 突变的患者的活检标本中还存在与 MFM5 小鼠模型（参见动物模型）中观察到的类似的 Z 盘病变。

李等人（2020）报告称，来自 9 个看似无关的中国家庭的 34 名个人对 MFM5 进行了隔离。其中 8 名年龄在 26 岁至 47 岁之间的人在进行分子分析时没有症状。另外 26 名患者出现临床症状，年龄在 45 岁至 62 岁之间。26 名患者中有 4 名死于肺部疾病（肺炎或呼吸衰竭）。23 名患者最初出现以下肢为主的肌无力，1 名患者仅出现肌酸激酶升高，另一名患者出现下背痛并伴有步态障碍。初次体检时，10 名患者出现腰痛，4 名患者出现翼状肩胛，13 名患者出现步态障碍。11 名患者报告出现呼吸道症状；其中一项需要通气，另一项则需要 BiPAP。接受评估的 17 名患者中有 6 名患有心脏异常，包括瓣膜反流、心室肥厚、心房颤动或病态窦房结综合征和 Mobitz II 心脏传导阻滞。两名患者需要植入起搏器。17 名接受测试的患者中有 15 名肌电图显示肌病改变。在检查的 14 份肌肉活检中，有 9 份发现了线粒体异常的证据。

▼ 分子遗传学

Vorgerd 等人在患有常染色体显性 MFM 的德国家庭中受影响的成员中（2005）鉴定了 FLNC 基因中的杂合突变（W2710X; 102565.0001）。

Shatunov 等人在一对患有成年期肢带肌无力的德国母女中进行了研究（2009）鉴定出 FLNC 基因中的杂合缺失（102565.0002）。该家族是 127 个肌病家族中唯一被发现具有 FLNC 突变的家族，表明这种肌原纤维肌病亚型非常罕见。

Lee 等人在来自香港 9 个明显不相关的家庭的 34 名患有常染色体显性遗传性肌原纤维肌病 5（MFM5; 609524）的中国人中进行了研究（2020）鉴定了 FLNC 基因中的杂合 c.8129G-A 转变，导致 trp2710 至 ter（W2710X; 102565.0010）取代。该突变与德国 MFM5 家族中发生的氨基酸取代相同，但同一密码子中具有不同的碱基对变化（c.8130G-A；102565.0001）。对 9 名先证者的多态性标记分析鉴定出一种独特的单倍型，该单倍型在 20 条种族匹配的对照染色体中未检测到。据估计，这种突变发生在 42 至 71 代之前，可追溯到 844 至 1,315 年前。

▼ 动物模型

切维西尔等人（2015）创造了 Flnc 中携带 W2711X 突变的敲入小鼠，该突变与人类 MFM5 患者的 W2710X 突变（102565.0001）相对应。杂合敲入小鼠以相当的水平表达野生型和突变型 Flnc 等位基因。在任何年龄的突变小鼠中都没有观察到驼背或局灶性肌肉萎缩，但从 4 个月大时开始，握力下降或肌肉无力就很明显。对久坐的杂合敲入小鼠骨骼肌的组织学分析显示，直到 8 个月大时都没有明显的缺陷。然而，超微结构分析显示，3 个月大的突变小鼠存在异常现象，例如线粒体和自噬泡增大。突变小鼠的肌原纤维变性始于 Z 盘，并观察到肌原纤维损伤。这些病变表现为相邻 Z 盘之间的电子致密材料，跨度小至单个肌节或延伸跨多个肌节并包括几个相邻的肌原纤维。在膈肌中也发现了类似的病理，并且离心运动加剧了这种病理。