SLIT-ROBO RHO GTP 酶激活蛋白 1； SRGAP1

SLIT-ROBO GTP 酶激活蛋白，RHO，1 个
SLIT-ROBO GAP1
KIAA1304
ARHGAP13

HGNC 批准的基因符号：SRGAP1

细胞遗传学位置：12q14.2 基因组坐标（GRCh38）：12:63,844,700-64,162,217（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过筛选大脑 cDNA 文库中可能编码大蛋白质的序列（2000）鉴定了一种 cDNA，他们称之为 KIAA1304。1,051 个氨基酸的 KIAA1304 蛋白与 C1 RHOGAP（300023）具有 48% 的同一性，与 KIAA0456（606524）具有 68% 的同一性。据预测它参与细胞信号传导/通讯。RT-PCR 分析检测到 KIAA1304 在所有测试组织中均呈中等表达，但骨骼肌、胰腺和脾脏除外，这些组织的表达较低。KIAA1304 在所有测试的大脑区域都有表达。

SLIT 蛋白（例如 SLIT1；603742）引导神经元和白细胞通过 Roundabout 跨膜受体（例如 ROBO1；602430）迁移。Wong 等人使用酵母 2-杂交系统寻找与大鼠 Robo1 C 末端区域（氨基酸 1455 至 1657）相互作用的蛋白质（2001）从小鼠脑 cDNA 文库中分离出 20 个阳性克隆。其中八个克隆编码一个新的 Rho GTP 酶激活蛋白（GAP）家族，作者将其称为 SRGAP。小鼠 Srgap1、Srgap2 和 Srgap3 蛋白分别对应于人类 KIAA1304、KIAA0456 和 KIAA0411（606525）蛋白。SRGAP 包含 FCH 域、RHOGAP 域和 SH3 域。SRGAP1 中的 FCH 结构域（氨基酸 11 至 110）与 SRGAP2、SRGAP3、C1 RHOGAP、CDC15 和 FER（176942）的 FCH 结构域相似。SRGAP1 中位于中心的 RHOGAP 结构域（氨基酸 483 至 657）与 SRGAP2、SRGAP3 和 C1 RHOGAP 的 RHOGAP 结构域高度相似。SRGAP1 中的 SH3 结构域（氨基酸 712 至 767）与 SRGAP2、SRGAP3、C1 RHOGAP 和 CSK（124095）中的相似。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 8.0、5.5 和 3.8 kb 的 SRGAP1 转录本，其中 8.0 kb 转录本最丰富。蛋白质印迹分析显示 130 kD SRGAP1 蛋白在脑、肺和脾中高水平表达。啮齿动物组织的原位杂交表明，Srgap1 和 Srgap2 在对 Slit 敏感的区域表达。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 8.0、5.5 和 3.8 kb 的 SRGAP1 转录本，其中 8.0 kb 转录本最丰富。蛋白质印迹分析显示 130 kD SRGAP1 蛋白在脑、肺和脾中高水平表达。啮齿动物组织的原位杂交表明，Srgap1 和 Srgap2 在对 Slit 敏感的区域表达。Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 8.0、5.5 和 3.8 kb 的 SRGAP1 转录本，其中 8.0 kb 转录本最丰富。蛋白质印迹分析显示 130 kD SRGAP1 蛋白在脑、肺和脾中高水平表达。啮齿动物组织的原位杂交表明，Srgap1 和 Srgap2 在对 Slit 敏感的区域表达。

▼ 基因功能

黄等人（2001）发现 SLIT 增加了 SRGAP1-ROBO1 相互作用并使 CDC42 失活（116952）。显性失活的SRGAP1阻断了CDC42的SLIT失活和SLIT对前脑前室下区迁移细胞的排斥。组成型活性 CDC42 阻断了 SLIT 的排斥作用。这些结果证明了 GAP 和 CDC42 在神经元迁移中的重要作用。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 KIAA1304 基因（SRGAP1）测绘到 12 号染色体（stSG4553）。

▼ 分子遗传学

甲状腺非髓样癌 2

他等人（2013）对 38 个甲状腺乳头状癌（PTC）家系（NMTC2; 188470）进行全基因组连锁分析，并将连锁峰中的 SRGAP1 鉴定为候选基因。Fes/CIP4 同源结构域中的两个错义突变（Q149H，606523.0001 和 A275T，606523.0002）分别与 1 个家族的疾病分离；RhoGAP 结构域（R617C; 606523.0003）中出现 1 个错义变异，发生在 1 个家族中。生化检测表明，Q149H 和 R617C 变体严重损害了 SRGAP1 的关键功能 CDC42（116950）失活的能力。

肾脏和尿路先天性异常

Hwang 等人通过对 26 个患有遗传性未解决的肾脏和泌尿道先天性异常（CAKUT）的家庭进行全外显子组测序（2015）在 2 个家族中发现了 SRGAP1 基因的杂合突变。在一个马其顿家庭（A4732）中，男性先证者患有右侧多囊性发育不良肾和右侧输尿管囊肿，其母亲患有右侧重复肾。两者均在斑马鱼保守残基处携带 C269Y 突变（c.806G-A，NM_020762.2）。EVS 数据库中不存在该突变。在阿拉伯和欧洲血统的第二个家庭（A1041）中，一名21岁的女性先证者患有马蹄肾、右肾多囊性发育不良、左肾发育不良、腭裂和智力低下。她的父亲在临床上没有受到影响，并且超声检查结果正常。两者均携带 P665T 突变（c.1993C-A，NM_020762.2），EVS 数据库中不存在该信息。功能研究表明，Srgap1 在早期小鼠肾源性间充质中表达，并与 Robo2（602431）共定位于发育中的大鼠肾脏的帽间充质。进一步研究发现，在细胞检测中，与野生型蛋白相比，具有任一突变的 SRGAP1 蛋白都会导致 RAC1（604980）的抑制增强。Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库中不存在 A4732 家族中发现的 C269Y 突变，并且同一密码子的其他 2 个变体（C269F 和 C269G）在 gnomAD 数据库中仅观察到两次；在 A1041 家族中发现的 P665T 突变并不存在于 gnomAD 数据库中（2017 年 9 月 12 日）。功能研究表明，Srgap1 在早期小鼠肾源性间充质中表达，并与 Robo2（602431）共定位于发育中的大鼠肾脏的帽间充质。进一步研究发现，在细胞检测中，与野生型蛋白相比，具有任一突变的 SRGAP1 蛋白都会导致 RAC1（604980）的抑制增强。Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库中不存在 A4732 家族中发现的 C269Y 突变，并且同一密码子的其他 2 个变体（C269F 和 C269G）在 gnomAD 数据库中仅观察到两次；在 A1041 家族中发现的 P665T 突变并不存在于 gnomAD 数据库中（2017 年 9 月 12 日）。功能研究表明，Srgap1 在早期小鼠肾源性间充质中表达，并与 Robo2（602431）共定位于发育中的大鼠肾脏的帽间充质。进一步研究发现，在细胞检测中，与野生型蛋白相比，具有任一突变的 SRGAP1 蛋白都会导致 RAC1（604980）的抑制增强。Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库中不存在 A4732 家族中发现的 C269Y 突变，并且同一密码子的其他 2 个变体（C269F 和 C269G）在 gnomAD 数据库中仅观察到两次；在 A1041 家族中发现的 P665T 突变并不存在于 gnomAD 数据库中（2017 年 9 月 12 日）。进一步研究发现，在细胞检测中，与野生型蛋白相比，具有任一突变的 SRGAP1 蛋白都会导致 RAC1（604980）的抑制增强。Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库中不存在 A4732 家族中发现的 C269Y 突变，并且同一密码子的其他 2 个变体（C269F 和 C269G）在 gnomAD 数据库中仅观察到两次；在 A1041 家族中发现的 P665T 突变并不存在于 gnomAD 数据库中（2017 年 9 月 12 日）。进一步研究发现，在细胞检测中，与野生型蛋白相比，具有任一突变的 SRGAP1 蛋白都会导致 RAC1（604980）的抑制增强。Hamosh（2017）指出，ExAC 数据库中不存在 A4732 家族中发现的 C269Y 突变，并且同一密码子的其他 2 个变体（C269F 和 C269G）在 gnomAD 数据库中仅观察到两次；在 A1041 家族中发现的 P665T 突变并不存在于 gnomAD 数据库中（2017 年 9 月 12 日）。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 甲状腺癌，非髓质，2
SRGAP1，GLN149HIS

在患有甲状腺乳头状癌（PTC）（NMTC2; 188470）的家庭（家庭 2）的受影响成员中，He 等人（2013）在 SRGAP1 基因（c.447A-C, NM_020762.2）的 cDNA 位置 447 处发现了 A-C 颠换，导致 gln149-to-his（Q149H）取代。俄亥俄州的 367 例病例和 552 例对照以及波兰的 432 例病例和 424 例对照中均未发现 Q149H 变体。

.0002 甲状腺癌，非髓质，2
SRGAP1，ALA275THR

在患有甲状腺乳头状癌（PTC）（NMTC2; 188470）的家庭（家庭 3）的受影响成员中，He 等人（2013）在 SRGAP1 基因（c.823G-A, NM_020762.2）的 cDNA 位置 823 处发现了 G 到 A 的转变，导致 ala275 到 thr（A275T）的取代。在俄亥俄州的 367 例病例和 552 例对照中以及来自波兰的 432 例病例和 424 例对照中均未发现 A275T 变体。

.0003 甲状腺癌，非髓样，2，对 SRGAP1、ARG617CYS 敏感
（rs114817817）

在患有甲状腺乳头状癌（PTC）（NMTC2; 188470）的家庭（家庭 20）的受影响成员中，He 等人（2013）在 SRGAP1 基因（c.1849C-T, NM_020762.2）的 cDNA 位置 1849 处鉴定出杂合的 C 到 T 转换，导致 arg617 到 cys（R617C）取代。在来自俄亥俄州的 742 例散发性 PTC 病例中，有 4 例（0.54%）发现了这种变异，但 828 例对照病例中均未发现该变异；在 2 个波兰样本集中，2644 例 PTC 病例中的 7 例（0.26%）和 2567 例对照中的 7 例（0.27%）中发现了 R617C 变体。EVS 数据库中也报告了该变异，其次要等位基因频率为 0.002。