周围神经病变的胼胝体形成； ACCPN

查勒沃瓦病
安德曼综合征
多发性神经病，感觉运动，伴或不伴胼胝体发育
胼胝体发育，伴神经元病

常染色体隐性胼胝体发育不全伴周围神经病（ACCPN），也称为安德曼综合征，是由染色体 15q14 上的 SLC12A6 基因（604878）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

安德曼综合征是一种常染色体隐性运动和感觉神经病，伴有与发育和神经退行性缺陷以及畸形特征相关的胼胝体发育不全。在魁北克省沙勒瓦和萨格奈湖圣让地区的法裔加拿大人中，该病的患病率很高（Uyanik 等人，2006 年）。

杜普雷等人（2003）对该疾病进行了全面的回顾。Dobyns（1996）回顾了胼胝体发育不全的许多遗传原因。

▼ 临床特征

Naiman 和 Fraser（1955）描述了 2 个姐妹，Ziegler（1958）描述了 2 个兄弟患有与精神和身体发育迟缓相关的胼胝体发育不全。安德曼等人（1972）观察到 2 兄弟患有智力低下、反射消失和截瘫。作者推测是前角细胞疾病。临床表现与 Naiman 和 Fraser（1955）报道的姐妹相同，这两个家庭都是来自魁北克省沙勒瓦县的法裔加拿大人。安德曼等人（1977）将这些研究扩展至 24 个同胞中的 45 名患者，他们是 1657 年在魁北克市夏洛瓦县结婚的一对夫妇的后代。脑部 CT 成像显示胼胝体发育不全。

曹等人（1977）报告了 3 名同胞，一名男性和两名女性，患有严重智力低下、痉挛性四肢瘫痪、小头畸形和婴儿痉挛症。两名同胞的气脑造影显示胼胝体发育不全。Shapira 和 Cohen（1973）以及 Castro Gago 等人发表了与常染色体隐性遗传一致的胼胝体家族性发育不全的其他报告（1982）。前一份报告涉及两名受影响的姐妹，她们的父母比堂兄弟姐妹的关系更密切。后一份报告涉及其父亲叔叔的 2 个姐妹和 2 个女儿。两姐妹分别在 6 岁和 15 个月大时接受研究，她们患有进行性精神运动退化、小头畸形、视神经萎缩和癫痫发作。CT扫描显示胼胝体缺失，

拉布里索等人（1984）研究了 15 个病例并描述了特征性的畸形面容。作者观察到，进行性运动神经病导致青春期丧失行走能力和进行性脊柱侧凸。豪瑟等人（1993）报道了维也纳一对兄妹的胼胝体发育不全并伴有神经元病变的病例。

乌亚尼克等人（2006）报道了3名无关的安德曼综合征患者；1 名德国人，2 名土耳其人。这名德国儿童在 13 天大时出现进食困难和肌张力低下。在接下来的几个月里，她被发现胼胝体完全缺失，心室扩大，反射消失，伴有轴突和脱髓鞘性周围神经病变。腰椎穿刺显示脑脊液蛋白增加。3岁时，她出现明显的精神运动性迟缓，无法行走或说话。存在轻度面部畸形，包括距离过远、鼻子短、鼻根宽、第一脚趾和拇指下垂。第二个孩子的父母是土耳其近亲，出现弥漫性肌张力低下、精神运动迟缓和无热惊厥。她有轻度智力障碍，上颚高拱，面容拉长，右眼内斜视、上睑下垂、面部双瘫、反射消失和四肢远端萎缩。她患有完全性 ACC 和轴突/脱髓鞘性运动和感觉神经病，并伴有神经传导速度降低。第三个孩子是土耳其二代表兄弟所生，患有肌张力低下和精神运动迟缓。他 5 岁时就可以在支撑下行走，并能说话。他患有完全性 ACC 和周围神经病变，但上肢受到的影响较轻。他还患有双侧弥漫性白质异常，此前在该综合征中未曾报道过这种情况。出生于土耳其二代表兄弟，患有肌张力低下和精神运动迟缓。他 5 岁时就可以在支撑下行走，并能说话。他患有完全性 ACC 和周围神经病变，但上肢受到的影响较轻。他还患有双侧弥漫性白质异常，此前在该综合征中未曾报道过这种情况。出生于土耳其二代表兄弟，患有肌张力低下和精神运动迟缓。他 5 岁时就可以在支撑下行走，并能说话。他患有完全性 ACC 和周围神经病变，但上肢受到的影响较轻。他还患有双侧弥漫性白质异常，此前在该综合征中未曾报道过这种情况。

▼ 测绘

卡苏邦等人（1996）使用 120 个微卫星 DNA 标记进行连锁研究，将 ACCPN 基因定位到 15q13-q15 上的 5-cM 区域，两侧是标记 D15S1040 和 D15S118。使用标记 D15S971 在重组分数为 0.0 时获得的最大 2 点 Lod 分数为 11.1。单倍型分析和连锁不平衡支持了先前怀疑的创始人效应的存在。作者表示，这一发现是鉴定负责 ACCPN 的基因的第一步，这可能有助于了解与进行性周围神经病变或胼胝体发育不全相关的多种疾病。

霍华德等人（2002）在来自 50 个看似无关的法裔加拿大人 ACCPN 家族的 231 个人中，对 15 号染色体上的 11 个多态性标记进行了分型。单倍型分析证实了创始人单倍型的存在，重组事件将 ACCPN 候选间隔减少到标记 D15S1040 和 ACTC 之间约 2 cM 或 1000 kb 的区域。

▼ 分子遗传学

由 SLC12A6 基因编码的 K-Cl 协同转运蛋白 KCC3 位于 ACCPN 候选区域内，这促使 Howard 等人提出（2002）在 ACCPN 个体中筛选该基因的突变。发现了四种不同的蛋白质截短突变（604878.0001-604878.0004）：2 个在法裔加拿大人群中，2 个在非法裔加拿大家庭中。1 个 bp 缺失（2436delG；604878.0001）被确定为法裔加拿大人群体中的创始突变。

在 3 名无关的安德曼综合征患者中，Uyanik 等人（2006）在 SLC12A6 基因中发现了 4 个不同的突变（604878.0005-604878.0008）。两名是土耳其血统，一名是德国人。

萨林-坎特格雷尔等人（2007）在非法裔加拿大 ACCPN 患者（包括来自土耳其、南非、苏丹和荷兰的家庭）中发现了 SLC12A6 基因外显子 22（604878.0003; 604878.0009）的 2 个突变。

▼ 群体遗传学

德·布雷克勒等人（1993）估计，在魁北克省东北部的 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区，出生时的发病率为 2,117 名活产儿中就有 1 人，携带率为 23 名居民中就有 1 人。多个家庭存在远亲血缘关系，而多发性神经病组的平均亲属关系系数是对照组的2.7倍。谱系重建表明，高发病率可能是创始人效应的结果，并且独特的突变解释了该地区已知病例的大多数（如果不是全部）。

霍华德等人（2002）确定 1-bp 缺失（2436delG）是法裔加拿大人群体中的一个创始人突变。

▼ 动物模型

霍华德等人（2002）发现 Slc12a6 基因定向缺失的小鼠会出现运动缺陷、周围神经病变和感觉运动门控缺陷，与人类疾病类似。研究结果表明 SLC12A6 在神经系统的发育和维护中发挥着关键作用。