胃泌素释放肽受体； GRPR

HGNC 批准的基因符号：GRPR

细胞遗传学定位：Xp22.2 基因组坐标（GRCh38）：X:16,123,565-16,153,518（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

胃泌素释放多肽（GRP；137260）及其受体在肿瘤中的表达表明这些分子是生长自分泌环的一部分。斯平德尔等人（1990）使用小鼠 GRP 受体，从小细胞肺癌细胞系制成的文库中克隆了人 GRP 受体 cDNA。该 cDNA 又用于筛选人类基因组文库。

科杰等人（1991）从NCI-H345人肺癌细胞中克隆了GRPR。推导的 384 个氨基酸蛋白具有 7 个预测的 G 蛋白偶联受体特征的跨膜结构域。GRPR 和 NMBR（162341）具有 55% 的氨基酸同一性，在跨膜结构域 3 中保守性最高。两种蛋白在细胞质环和 C 末端结构域中均具有共有蛋白激酶 C（参见 176960）磷酸化位点。GRPR 和 NMBR 也具有相似的基因结构，表明它们是从共同的祖先进化而来的。人类 GRPR 与啮齿动物 Grpr 有 90% 的同一性。

通过大鼠大脑的原位杂交，Wada 等人（1991）检测到Grpr在视交叉上核、室旁核、外侧嗅束核、大细胞视前核和外侧乳头核中的表达。在其他大脑区域检测到较弱的表达。和田等人（1991）指出大脑中的这种表达模式与 Nmbr 中发现的表达模式不同。

▼ 基因功能

科杰等人（1991）表明，爪蟾卵母中 GRPR 的表达在应用 GRP 后诱导了去极化反应。该反应被 GRPR 拮抗剂阻断。

人类气道中 GRPR 的激活与支气管细胞对 GRP 的增殖反应以及长期吸烟有关。越来越多的证据表明，女性比男性更容易患烟草致癌。施莱弗等人（2000）假设女性对烟草影响的易感性可能与 GRPR 的气道表达有关。施莱弗等人（2000）分析了 78 名个体（40 名男性和 38 名女性）的肺组织和培养的气道细胞以及体外暴露于尼古丁的肺成纤维细胞中 GRPR mRNA 的表达。施莱弗等人（2000）在女性非吸烟者（55% vs 0%）和有 1 至 25 包年历史的短期吸烟者（75% vs 20%）的气道细胞和组织中检测到 GRPR mRNA 表达，“包年”的定义是每天吸的香烟包数乘以吸烟年数。女性吸烟者的 GRPR mRNA 表达水平低于男性吸烟者的平均包年暴露水平。肺成纤维细胞和支气管上皮细胞表现出高亲和力、可饱和的烟碱乙酰胆碱结合位点。暴露于尼古丁后，肺成纤维细胞中 GRPR mRNA 的表达升高。施莱弗等人（2000）表明，女性中 GRPR 基因的 2 个表达拷贝的存在可能是女性对烟草诱发的肺癌易感性增加的一个因素。肺成纤维细胞和支气管上皮细胞表现出高亲和力、可饱和的烟碱乙酰胆碱结合位点。暴露于尼古丁后，肺成纤维细胞中 GRPR mRNA 的表达升高。施莱弗等人（2000）表明，女性中 GRPR 基因的 2 个表达拷贝的存在可能是女性对烟草诱发的肺癌易感性增加的一个因素。肺成纤维细胞和支气管上皮细胞表现出高亲和力、可饱和的烟碱乙酰胆碱结合位点。暴露于尼古丁后，肺成纤维细胞中 GRPR mRNA 的表达升高。施莱弗等人（2000）表明，女性中 GRPR 基因的 2 个表达拷贝的存在可能是女性对烟草诱发的肺癌易感性增加的一个因素。

孙等人（2009）选择性消融小鼠脊髓中表达 GRPR 的 I 层神经元。这些小鼠对所有测试的瘙痒（致痒）刺激都表现出严重的抓挠缺陷，无论它们是否依赖组胺。相反，疼痛行为不受影响。孙等人（2009）得出的结论是，他们的数据表明 GRPR 阳性神经元与脊髓丘脑束神经元不同，后者一直是关于瘙痒和疼痛是否存在单独的神经元通路争论的焦点。孙等人（2009）认为 GRPR+ 神经元构成了脊髓中瘙痒感的长期寻找的标记线。

于等人（2017）发现小鼠在观察同种抓伤后会抓伤。分子图谱显示，表现出传染性抓伤的小鼠下丘脑视交叉上核（SCN）的神经元活动增加。SCN 中 GRPR 或 GRPR 神经元的消融消除了传染性抓挠行为，这通过 SCN GRP（137260）神经元的化学遗传学抑制得到了重现。SCN GRP/GRPR 神经元的激活诱发抓挠行为。于等人（2017）得出的结论是，这些数据表明 GRP-GRPR 信号对于在 SCN 中传输传染性瘙痒信息是必要且充分的。

▼ 基因结构

科杰等人（1991）确定GRPR基因含有3个外显子。

▼ 测绘

尚茨等人（1991）设计了跨 GRP 受体编码氨基酸 139 至 256 的外显子的 PCR 引物，并将其用于体细胞杂交体的分析。这样他们发现GRPR基因位于X染色体上。一组具有 X 染色体易位的杂交体允许将基因区域化为 Xp11-q11。Maslen 和 Boyd（1993）发现 GRPR 对应到 Xp22.3-p21.2，而不是之前报道的 Xp11-q11 区间。GRPR 分配到远端 Xp 得到了小鼠中比较图位置的支持。人类的图谱是通过一组体细胞杂交体的 PCR 扩增完成的，这些体细胞杂交体保留了 X 染色体的减少部分；小鼠的作图是通过种间回交交配的连锁研究完成的。

白石等人（1996）指出，在单倍体基因组内，大约有 1,000 个人类内源性逆转录病毒样序列 HERV-H 的拷贝。尽管这些序列分散在整个基因组中，但原位杂交实验显示离散簇位于 1p 和 7q 上。白石等人（1996）发现了 3 个 HERV-H 序列，它们意外地聚集在靠近 X 染色体上 GRPR 基因座的 300 kb 区域内。

▼ 细胞遗传学

石川-刷等人（1997）报道了一名 27 岁女性患者的分子研究，该患者患有平衡易位 46,X,t（X;8）（p22.13;q22.1），并与多发性外生骨疣和自闭症相关（209850; Bolton 等人）等，1995）。踝关节、膝关节、腕关节、左锁骨周围有多发性外生骨疣，患者身材矮小，跨度短，手小，第四、第五掌骨较短。她患有轻度短头畸形，根据国际疾病分类标准被诊断为自闭症。她是智障，智商只有35，还患有大癫痫症。溴脱氧尿苷分析证明易位的 X 染色体具有活性。父亲去世了；据了解，母亲和兄弟的核型正常，没有多发性外生骨疣或自闭症的临床症状。Ishikawa-Brush 等人通过使用 YAC 和粘粒克隆进行分子分析（1997）分离了易位断点，并证实它在 X 和 8 号染色体上发现的 5-prime-GGCA-3-prime 序列之间是相互的，没有增加或丢失单个核苷酸。X 染色体上的易位断点发生在 GRPR 的第一个内含子中，而 8 号染色体上的易位断点发生在 syndecan-2 基因（SDC2; 142460） 3-prime 末端远端约 30 kb 处。这些基因相对于易位的方向与融合基因的形成不相容。作者推测 GRPR 基因的剂量效应和 SDC2 基因的位置效应可能影响了该患者的表型。他们证明 GRPR 基因逃脱了 X 失活；尽管如此，来自非活性 X 染色体的基因可能仅在活性等位基因的一部分上表达。如此低的剂量可能足以导致该患者患自闭症。此外，尚不清楚给定基因的失活模式在体内的每个组织和细胞中是否一致。对于印记基因来说似乎并非如此，因此 GRPR 有可能在测试组织中逃脱失活，例如成纤维细胞和淋巴母细胞（以及其他组织），但可能在大脑中失活，导致没有 GRPR 表达和观察到的表型。因此，Ishikawa-Brush 等人（1997）表明，对于自闭症患者，显然有必要检查 GRPR 基因的重排和点突变，并利用该基因内部和侧翼的多态性进行关联研究。SDC2 基因产物是细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，它与粘附分子、生长因子和支持生物体塑造、维持和修复的各种其他效应物相互作用。其生物学功能之一与骨形成中聚集细胞有关，因此与多种外生骨疣中可能的作用一致。然而，该患者的基因并未被易位断点破坏，也未证明其表达发生变化。由于距 PAX6 基因（607108） 3 素端 100 kb 处发生的易位可能会通过位置效应破坏该基因，因此 Ishikawa-Brush 等人报道的易位（1997）可能是与 SDC2 或 8q22.1 中其他基因相关的这种现象的另一个例子。

▼ 动物模型

舒米亚茨基等人（2002）表明，小鼠 Grp 在杏仁核外侧核（形成巴甫洛夫习得性恐惧关联的核）和向外侧核传递恐惧听觉信息的区域中高度表达。此外，他们发现 Grpr 在侧核的 GABA 能中间神经元中表达。Grp 兴奋这些中间神经元并增加它们对主要神经元的抑制。Grpr缺陷小鼠表现出中间神经元对主要神经元的抑制减少，长时程增强（LTP）增强，以及更大和更持久的长期恐惧记忆。相反，这些小鼠在海马依赖性莫里斯迷宫中表现正常。

Sun和Chen（2007）发现GRPR在介导背侧脊髓瘙痒感中发挥重要作用。作者发现胃泌素释放肽（GRP；137260）在一小部分肽能背根神经节神经元中特异性表达，而其受体 GRPR 的表达仅限于背脊髓 I 层。Grpr 突变小鼠表现出与野生型小鼠相当的热、机械、炎症和神经性疼痛反应。相比之下，Grpr 突变小鼠对致痒刺激的抓挠行为诱导显着减少。此外，直接脊髓脑脊液注射 GRPR 拮抗剂可显着抑制 3 个孤立瘙痒模型的抓挠行为。