脂肪肝疾病，易感性，1； FLD1

脂肪肝疾病，非酒精性，易感性，1
肝脏疾病，酒精性，易感性，1

细胞遗传学位置：22q13 基因组坐标（GRCh38）：22:37,200,001-50,818,468

▼ 说明

肝脏中过量甘油三酯的积累，称为肝脂肪变性（或脂肪肝病，FLD），与胰岛素抵抗和血脂异常等不良代谢后果相关。促进肝脏脂肪沉积的因素包括肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和饮酒。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是西方国家最常见的肝病形式。在一部分个体中，肝脂肪变性会促进肝脏的炎症反应，称为脂肪性肝炎，可进展为肝硬化和肝癌（Romeo 等人总结，2008）。

科恩等人（2011）回顾了非酒精性脂肪肝。

脂肪肝的遗传异质性

另一种形式的脂肪肝疾病（FLD2; 613387）与 APOC3 基因（107720）的变异有关。

▼ 测绘

非酒精性脂肪肝

在一项对 1,032 名非洲裔美国人、696 名欧洲裔美国人和 383 名西班牙裔人进行的全基因组关联研究中，Romeo 等人获得了肝脏质子磁共振波谱以评估肝脏脂肪含量（2008）发现肝脏脂肪含量与染色体 22q13 上 PNPLA3 基因（609567）的 rs738409 之间存在显着关联（p = 5.9 x 10（-10））。该变体是 C-G 颠换，导致 ile148-met（I148M）取代。该 SNP 与肝脏炎症之间也存在显着关联（p = 3.7 x 10（-4））。在调整体重指数（BMI）、糖尿病状况、乙醇使用以及全球和当地血统后，rs738409与肝脂肪含量之间的关联仍然非常显着（p = 7.0 x 10（-14））。表明该等位基因与葡萄糖稳态或脂蛋白代谢的重大改变无关。进一步筛选发现了 PNPLA3 基因（rs6006460）中的第二个变异，导致 Ser453 替换为 ile（S453I），这与肝脏脂肪含量显着降低相关，尤其是在非裔美国人中。该变体的作用孤立于 rs738409 的作用。

酒精性肝病

田等人（2010）研究了 PNPLA3 基因变异对有酒精依赖史的混血受试者肝病的影响（103780）。田等人（2010）对 305 名有酒精依赖史但肝功能明显正常的个体（对照）、434 名患有中度酒精性肝病（ALD）和 482 名临床上明显的酒精性肝硬化的个体进行了基因分型。诊断基于影像学支持的生化和临床评估以及组织学证实。田等人（2010）发现 PNPLA3 中的 rs738409 与酒精性肝病和临床明显的酒精性肝硬化密切相关（未调整优势比 = 2.25，P = 1.7 x 10（-10）；祖先调整优势比 = 1.79，P = 1.9 x 10（-5））。进一步的测试显示 rs738409 与其他协变量（例如年龄、酒精摄入量和摄入持续时间。田等人（2010）的结论是，rs738409 变异在与西班牙裔血统相关的肝硬化风险增加中占很大一部分。他们表示，rs738409 的效应大小与人类复杂疾病的关联很大，并且可能是已知最大的针对可预防死亡主要原因的疾病的遗传修饰因子。

▼ 群体遗传学

不同种族群体发生肝脂肪变性的倾向不同，在一项针对美国大量城市人口的研究中，与欧洲裔美国人（33%）相比，非裔美国人的肝脂肪变性发病率较低（24%），西班牙裔的发病率较高（45%）。布朗宁等人，2004）。西班牙裔人脂肪性肝炎和肝硬化的患病率也较高，而非洲裔美国人则不太容易出现肝功能衰竭（Browning 等，2004）。

▼ 发病机制

Henao-Mejia 等人（2012）证明 NLRP6（609650）和 NLRP3（606416）炎症小体以及效应蛋白 IL18（600953）通过调节肠道微生物群负向调节非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎的进展以及代谢综合征的多个方面。不同的小鼠模型显示，炎症小体缺陷相关的肠道微生物群结构变化与 TLR4（603030）和 TLR9（605474）激动剂流入门静脉循环加剧的肝脏脂肪变性和炎症相关，导致肝肿瘤坏死因子增强（TNF）-α（191160）表达，驱动 NASH 进展。此外，将炎症体缺陷型小鼠与野生型小鼠共同饲养会导致肝脂肪变性和肥胖症加剧。因此，Henao-Mejia 等人（2012）得出的结论是，由缺陷的 NLRP3 和 NLRP6 炎性体感应产生的肠道微生物群与宿主之间相互作用的改变可能控制多种代谢综合征相关异常的进展速度，强调了微生物群在此发病机制中的核心作用看似无关的系统性自身炎症和代谢紊乱。

马等人（2016）在小鼠模型和人类样本中证明，NAFLD 中脂质代谢失调会导致肝内 CD4+ 而不是 CD8+ T 淋巴细胞选择性丢失，从而加速肝癌发生。他们还表明，CD4+ T 淋巴细胞比 CD8+ T 淋巴细胞具有更大的线粒体质量，并产生更高水平的线粒体衍生的活性氧（ROS）。亚油酸（NAFLD 中积累的一种脂肪酸）对线粒体功能的破坏比其他游离脂肪酸（如棕榈酸）造成更多的氧化损伤，并介导肝内 CD4+ T 淋巴细胞的选择性损失。体内ROS阻断可逆转NAFLD诱导的肝CD4+T淋巴细胞减少并延缓NAFLD促进的肝细胞癌的发生。马等人。