原发性肺发育不全

肺发育不全

▼ 说明

原发性双侧肺发育不全被定义为与潜在疾病无关的支气管和肺组织的定量和/或定性发育不全（Langer 和 Kaufmann，1986）。

▼ 临床特征

博伊兰等人（1977）报道了第一例看似家族性的双侧肺发育不全的病例。描述了出生后不久就死亡的男性和女性婴儿。两名婴儿均患有相关畸形，包括突出的内眦赘皮、轻度小下颌畸形和低位耳；其中一人患有腭裂。一名年长的同胞右膈肌部分缺损，右肺发育不全。

弗雷等人（1994）报道了一个家庭，其中 3 名婴儿在新生儿期死亡，其中 2 名患有明确的肺发育不全，1 名可能患有孤立性肺发育不全。

波德莱克等人（1995）报道了一名新生女性，她出生后立即死亡，并被发现双肺发育不全/发育不全，右支气管发育不全，远端气管闭锁。未观察到其他畸形。后来，由于超声检查显示双肺发育不全，妊娠 21 周时终止妊娠。第二名受影响儿童的尸检显示双肺缺失，右胸腔肺门区有 5 毫米实心圆形结构，组织学显示为发育不全的支气管。未观察到通向左心房的肺静脉，也未观察到支气管动脉的主动脉口。气管远端闭锁。没有观察到其他异常或畸形。

Fokstuen 和 Schinzel（2000）描述了一对健康非近亲父母出生的兄弟姐妹的单侧右肺发育不全。第一个孩子从 11 个月大起就出现呼吸道症状，并伴有反复感染和哮喘。这些症状在 24 岁时变得更加严重，并于 42 岁时死于继发性肺心病。尸检显示右肺中叶发育不全、上叶发育不全、下叶发育不全并伴有右肺动脉发育不全。第二个孩子从小就有呼吸道症状。9个月大时，他因严重的哮喘失代偿而去世。尸检显示右上叶发育不全，右肺动脉严重发育不全，右位心。此外，他患有双侧输尿管狭窄，伴有输尿管积水和肾积水，副脾较小。两名患者均患有右位心。

萨弗兰斯基等人（2016）描述了一名女性新生儿，她在分娩后几分钟内出现呼吸暂停和发绀。尽管持续气道正压通气（CPAP），她仍出现持续发绀和低氧血症。胸部X光检查显示肺部和心脏形状异常。超声心动图显示收缩力差，至少一根肺静脉和肺动脉出现细小。在生命的第一天就停止了护理。尸检仅限于心脏和肺部，显示继发孔房间隔缺损。肺部显示远端肺实质紊乱。近端传导气道和支气管血管束有分支，但终末细支气管、呼吸性细支气管和肺泡发育不良。与胎儿肺发育的假腺体阶段相当，内衬立方形细胞的囊状空腔数量减少，毛细血管深入内衬细胞。研究结果与腺泡发育不良最为一致。

德国等人（2019）报告了一名新生儿，患有严重呼吸衰竭、双侧紧握拳头、耳朵后旋且位置低、乳头间距宽且发育不全、拇趾宽、脚趾甲发育不良以及第二脚趾双侧斜指。通过快速外显子组测序，发现他有一个 2 Mb 的缺失（chr17：59,290,909-61,353,248，GRCh37），涉及 14 个基因，其中包括 TBX4。出生后第 8 天的肺活检显示肺成熟明显停滞，与腺泡发育不良一致。

苏里等人（2019）报告了 2 名不相关的患者出现严重新生儿肺病。第一个患者（婴儿 A）是一名足月女性，出现紫绀和呼吸困难，但使用 CPAP 和 100% 吸氧后症状并未改善。她的肺容量较低，右侧有少量气胸。减压通气后，她的血氧饱和度仍然很低。出生生长参数主要包括体重（第 25 个百分位）、身长（第 5 个百分位）和头围（小于第 3 个百分位）。尽管从 52 小时起就开始接受吸入一氧化氮和 3 周体外膜肺氧合（ECMO）等治疗，但她仍出现癫痫、颅内出血和左侧大脑中动脉梗塞。她在脱离 ECMO 后不久就去世了。尸检显示没有证据表明与小髌骨综合征相关的肢体异常。肺双侧有 3 个肺叶，先天性肺泡发育不良的特征被认为代表肺发育晚期小管/早期囊状阶段的生长停滞。不存在正常发育的肺泡。第二名患者（婴儿 B）是一名小于胎龄足月男性（体重，第 5 个百分位；身长，小于第 1 个百分位；头围，第 4 个百分位），出生时出现呼吸窘迫。他没有明显的畸形特征，但无法通过X光片来评估小髌骨综合征。超声心动图显示较大的继发孔房间隔缺损。他患有非呼吸暂停性缺氧和呼吸急促。他在生命第 25 天靠鼻插管吸氧 0.25 升出院回家。他在 3 个月大时因发育迟缓而再次入院，并被发现有持续性呼吸急促和回缩。他还被发现有双侧睾丸未降。CT 显示间质性肺炎和小叶结构异常，肺泡生长异常。右肺上叶和中叶活检显示肺泡生长异常，其特征是肺泡不同程度地增大和简化，并伴有局灶性囊性扩张的空腔。几次心肺骤停后，他接受了 4 天的 ECMO 治疗，插管时出现长时间无脉搏骤停。8 个月大时，他因气管造口术和胃造口管而出院。CT 显示间质性肺炎和小叶结构异常，肺泡生长异常。右肺上叶和中叶活检显示肺泡生长异常，其特征是肺泡不同程度地增大和简化，并伴有局灶性囊性扩张的空腔。几次心肺骤停后，他接受了 4 天的 ECMO 治疗，插管时出现长时间无脉搏骤停。8 个月大时，他因气管造口术和胃造口管而出院。CT 显示间质性肺炎和小叶结构异常，肺泡生长异常。右肺上叶和中叶活检显示肺泡生长异常，其特征是肺泡不同程度地增大和简化，并伴有局灶性囊性扩张的空腔。几次心肺骤停后，他接受了 4 天的 ECMO 治疗，插管时出现长时间无脉搏骤停。8 个月大时，他因气管造口术和胃造口管而出院。他接受了 4 天的 ECMO 治疗，在插管时出现长时间无脉搏停止。8 个月大时，他因气管造口术和胃造口管而出院。他接受了 4 天的 ECMO 治疗，在插管时出现长时间无脉搏停止。8 个月大时，他因气管造口术和胃造口管而出院。

卡罗拉克等人（2019）研究了一组由 26 名已故患者组成的队列，这些患者经临床和组织病理学诊断为间质性新生儿肺疾病：14 例为腺泡发育不良，2 例为先天性肺泡发育不良，10 例为其他致死性肺发育不全。其中一名患者（P025）是该患者Szafranski 等人描述（2016）。另一名患者（P022）通过剖腹产足月出生，立即出现呼吸窘迫。插管后情况没有任何改善，他出现张力性气胸，需要双侧肋间胸腔引流。出生后 2 小时，他出现心搏停止并死亡。尸检显示腺泡发育不良。

▼ 遗传

肺发育不全通常与先天性膈疝、羊水过少（主要与肾功能障碍有关）、骨骼发育不良、胎儿水肿、中枢神经系统畸形和神经肌肉疾病有关。原发性孤立性双侧肺发育不全很少见，且家族性发生例外（Frey 等人，1994 年总结）。

Langer 和 Kaufmann（1986）在一系列 9 例孤立性肺发育不全病例中描述了 2 对受影响的同卵双胞胎。Fraser（1988）观察到 2 名同胞患有肺发育不全，Hamel（1995）描述了一个有 2 名受影响男性同胞的家庭。

弗雷等人（1994）报道了一个家庭，其中有 2 例确诊病例和 1 例疑似孤立性肺发育不全病例。父母身体健康，显然不是近亲结婚；然而，这四位祖父母来自瑞士中部的同一个农村地区。弗雷等人（1994）提出常染色体隐性遗传。

▼ 诊断

Langer 和 Kaufmann（1986）指出，如果出现以下表现，原发性肺发育不全的放射学诊断是可能的：产后早期肺部清晰、小，双侧膈肌升高，机械通气后或自发性气胸早期发生，以及“钟形”胸部构造。通过以下临床和实验室检查结果证实诊断：呼吸急促、发绀、鼻翼煽动、肋间回缩作为呼吸窘迫的体征；高碳酸血症、缺氧和酸中毒。

▼ 分子遗传学

关联待确认

在一名患有严重致命性原发性肺发育不全和单侧膈肌缺损的已故儿童中（参见例如 142340 和 610187），Ackerman 等人（2005）在染色体 8q23 上的 ZFPM2 基因（603693.0003）中发现了一个从头杂合突变。尸检显示双侧肺裂不完整，左膈肌后部深部膨出。心脏完全正常。阿克曼等人（2005）表明 ZFPM2 基因突变可能导致原发性肺和膈肌缺陷。

苏里等人（2019）报告了 2 名新生儿患有肺发育不全。婴儿A在TBX4基因（c.524_527del，Asn175ThrfsTer52）中携带从头移码，在ABCA3基因（c.863G-A，R288K）中携带错义突变。婴儿 B 在染色体 17q23.1-q23.2（参见 613355）上有 2.2 Mb 的缺失，其中包括 TBX4 基因和相同的 ABCA3 变体。没有功能研究的报道。

卡罗拉克等人（2019）研究了 26 名已故患者的队列，这些患者经临床和组织病理学诊断为间质性新生儿肺疾病：14 名患者患有腺泡发育不良，2 名患者患有先天性肺泡发育不良，10 名患者患有其他致命性肺发育不全。作者发现了罕见的杂合拷贝数变异或26 名患者中有 16 名（61%）存在涉及 TBX4（分别为 8 例和 2 例）或 FGF10（602115）（分别为 2 例和 2 例）的缺失。肺发育不全的个体在预测的肺特异性增强子区域中也含有至少一种非编码单核苷酸变异（SNV）。Szafranski 等人先前报道了一名患者（P025）（2016）在 TBX4 中具有 glu86-to-gln（E86Q; 601719.0005）变体。另一个婴儿（P022）在 TBX4 的相同密码子处携带不同的变化（E86K）。

Karolak 等人报道了两姐妹患有孤立性肺发育不全（2019）在 TBX4 中存在母系遗传的基因内缺失，在 TBX5（601620）中存在父系遗传的错义突变（D111Y）。作者认为，由于 TBX4 和 TBX5 二聚化并在发育中的肺部表达，因此这是肺发育不全的原因。卡罗拉克等人（2019）报告称，他们在患有腺泡发育不良、先天性肺泡发育不良或肺发育不全以及涉及 TBX4 的杂合 SNV 或 CNV 的受试者中发现了反式非编码变异（常见或罕见）的统计显着富集。

卡罗拉克等人（2019）还报道了一个家庭，其中一名母亲和两名女儿携带包括 FGF10 基因在内的 5p12 缺失。母亲和一名女儿患有 LADD 综合征（149730）。另一个女儿（P040）患有肺发育不全，并在 ECMO 治疗后颅内出血后于出生后第 5 天死亡。她的额头很宽，但没有 LADD 综合征的其他特征。第二个家庭有一对患有 LADD 综合征的父女，另一个女儿（P076）在 5 天大时因肺发育不全而死亡。她还患有发育不良的耳朵和发育不良的脚趾甲。