磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成 U 类蛋白； PIGU
- 细胞分裂周期 91，酿酒酵母，同源样 1；CDC91L1
HGNC 批准的基因符号：PIGU
细胞遗传学位置：20q11.22 基因组坐标（GRCh38）：20:34,560,542-34,677,092（来自 NCBI）
▼ 说明
许多真核蛋白通过糖基磷脂酰肌醇（GPI） 锚定在细胞表面，GPI 在内质网的 GPI 转酰胺酶翻译后连接到其 C 末端。PIGU 是哺乳动物 GPI 转酰胺酶的一个关键亚基（Hong 等，2003）。
有关 PIG 基因家族以及 PIG 蛋白在 GPI 生物合成中的作用的信息，请参阅 PIGA（311770）。
▼ 克隆与表达
Hong 等人通过对大鼠 cDNA 表达文库进行功能筛选，寻找补充 GPI 生物合成缺陷的仓鼠细胞系的克隆（2003）克隆大鼠皮古。通过数据库分析，然后对成纤维细胞 cDNA 文库进行 PCR，他们克隆了人类 PIGU。推导的 435 个氨基酸蛋白包含 9 个假定的跨膜结构域，与大鼠 Pigu 具有 97% 的同一性。SDS/PAGE 分析表明 PIGU 的表观分子质量为 38 kD。
郭等人（2004） 发现 CDC91L1 普遍表达。
▼ 基因功能
通过对表达表位标记的 GPI 转酰胺酶亚基 Gpi8（605087） 的中国仓鼠卵巢细胞进行亲和层析，Hong 等人（2003）纯化了仓鼠GPI转酰胺酶复合物并证实了复合物中Pigu的存在。缺乏 Pigu 的细胞形成复合物，但无法切割 GPI 附着信号肽，而这是蛋白质 C 端 GPI 修饰的先决条件。通过定点诱变，Hong 等人（2003） 鉴定了一个短的功能重要区域（氨基酸 273 至 289），与长链脂肪酸延伸酶中的保守区域相似。
▼ 基因结构
洪等人（2003） 确定 CDC91L1 基因包含 12 个外显子，跨度约为 110 kb。
▼ 测绘
通过基因组序列分析，Hong 等人（2003） 将 CDC91L1 基因对应到染色体 20q11。
郭等人（2004） 在 20q11.22 处鉴定了 CDC91L1 基因，这是来自膀胱癌患者的易位断点位点。
▼ 分子遗传学
郭等人（2004） 在患有复发性尿上皮癌和其他恶性肿瘤的家族中发现 CDC91L1 紧邻种系易位 t（5;20）（p15;q11）。在该区域检查的所有基因中，CDC91L1 在先证者的尿上皮细胞中显示出最高水平的过度表达。易位断点对应到 CDC91L1 的推定启动子区域，表明该基因是受易位影响的主要靶标。CDC91L1 在大约三分之一的膀胱癌细胞系和原发性肿瘤以及用人乳头瘤病毒 E7 转化的致癌尿路上皮细胞中扩增和过表达。在体外和体内强制过度表达 CDC91L1 恶性转化的 NIH 3T3 成纤维细胞。
伴有大脑异常、癫痫发作和脊柱侧弯的神经发育障碍
Knaus 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有神经发育障碍（伴有脑部异常、癫痫发作和脊柱侧弯）的患者中（NEDBSS; 618590）（2019） 鉴定了 PIGU 基因中的纯合错义突变（I70K, 608528.0001 和 N383K, 608528.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。患者粒细胞的流式细胞术分析显示出特征性模式，CD16（参见例如146740）和CD24（600074）的细胞表面表达减少，但CD55（125240）或CD59（107271）的细胞表面表达没有减少。此外，患者 B 细胞显示出由特定抗体 T5 确定的游离 GPI 锚的表达增加。研究结果表明 PIGU 突变降低了 GPI 转酰胺酶复合物的功能，导致游离 GPI 锚在细胞表面积累。与野生型相比，PIGU 缺陷细胞中 N383K 变体的表达显示出对 GPI-AP 表达的拯救效率较低，这与该突变蛋白的功能受损一致。
▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：
.0001 神经发育障碍，伴有大脑异常、癫痫发作和脊柱侧弯
Pigu，ILE70LYS
Knaus 等人在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母出生（家庭 1），患有神经发育障碍，伴有脑部异常、癫痫发作和脊柱侧凸（NEDBSS; 618590）（2019） 在 PIGU 基因的外显子 3 中鉴定出纯合 c.209T-A 颠换（c.209T-A，NM_080476.4），导致第一个 ER 管腔结构域中的 ile70 到 lys（I70K） 替换跨膜结构域 1 和 2。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。
.0002 伴有大脑异常、癫痫发作和脊柱侧弯的神经发育障碍
Pigu，ASN383LYS
Knaus 等人在来自 2 个不相关家庭（家庭 2 和 3）的欧洲和挪威血统的 3 名患者中，患有神经发育障碍，伴有脑部异常、癫痫发作和脊柱侧凸（NEDBSS; 618590）（2019） 在 PIGU 基因的外显子 11 中鉴定出纯合 c.1149C-A 颠换（c.1149C-A，NM_080476.4），导致跨膜之间的 ER 腔结构域中 asn383 替换为 lys（N383K）结构域 9 和 10。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中与该疾病分离。它仅在 gnomAD 数据库中以低频率杂合状态被发现（277,194 个等位基因中的 7 个）。与野生型相比，PIGU 缺陷细胞中 N383K 变体的表达显示出对 GPI-AP 表达的拯救效率较低，这与突变蛋白功能受损一致。
