多发性内分泌肿瘤，IIB 型; MEN2B

• MEN IIB
• 神经瘤，粘膜，患有内分泌肿瘤
• WAGENMANN-FROBOESE 综合征
• 多发性内分泌肿瘤，III 型，以前；MEN3，以前

本条目中涉及的其他实体：

• 粘膜神经瘤综合征，包括在内

有证据表明 IIB 型多发性内分泌肿瘤（MEN2B） 是由染色体 10q11 上的 RET 基因（164761） 杂合突变引起的。大多数患者（95%） 在 RET 基因的外显子 16 中携带特定的 M918T 突变（164761.0013）。

▼ 说明

IIB 型多发性内分泌肿瘤（MEN2B） 是一种常染色体显性错构瘤综合征，以侵袭性甲状腺髓样癌（MTC）、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤和角膜神经增厚为特征。大多数受影响的个体具有典型的身体特征，包括嘴唇丰满、眼睑增厚、上颚高拱和马凡样习性。其他更多变的特征包括骨骼异常和胃肠道问题（Morrison 和 Nevin 评论，1996）。

有关多发性内分泌肿瘤（MEN） 遗传异质性的讨论，请参阅 MEN1（131100）。

▼ 临床特征

Williams 和 Pollock（1966） 描述了 2 名不相关的患者，患有多发性真性神经瘤、嗜铬细胞瘤和甲状腺癌。与 MEN2A 一样，甲状腺癌属于髓样癌（MTC）。尽管嗜铬细胞瘤与神经纤维瘤病的关联是众所周知的，但在这种情况下，神经肿瘤是真正的神经瘤，即主要由神经细胞组成。患者有时会出现牛奶咖啡斑。神经瘤以带蒂结节的形式出现在眼睑边缘、嘴唇和舌头上。嘴唇弥漫性肥大。威廉姆斯和波洛克其中一个病例的父亲和他的女儿们一样，嘴唇、眼睑和舌头都有很厚的病变。他患有甲状腺髓样癌，并在腹部手术后于 38 岁时去世，并出现了嗜铬细胞瘤的症状。施姆克等人（1968）也报道了病例。坎利夫等人（1968） 证明了甲状腺髓样癌中降钙素的分泌。患者为一名 19 岁女孩，患有痤疮、马凡综合征特征、舌头和眼睑神经瘤、嘴唇突出、结节性甲状腺肿、手足和口周区域色素沉着、近端肌病、动作松散和潮红发作。提示马凡综合征的特征是高腭弓、漏斗胸、双侧高弓足、高髌骨和脊柱侧弯。Marfanoid 习性和高弓足是大多数人的显着特征。巨结肠伴神经丛增生是一个特征（Carney 和 Hayles，1977）。结肠憩室也会发生。粘膜神经瘤累及嘴唇、前舌、结膜以及鼻和喉粘膜。有髓神经纤维穿过角膜。巴特利特等人（1968）描述了6代受影响的人。当表型被识别时，应进行预防性甲状腺切除术（Wolfe et al., 1973）。除了组胺酶之外，多巴脱羧酶在甲状腺髓样癌中也很高（Atkins 等，1973）。后一种酶也存在于嗜铬细胞瘤中。

卡尼等人（1976）和戴克等人（1979）描述了一个家族，有3代7人受影响。与 MEN2A 相比，它们中均未发现甲状旁腺疾病。作者提出了“多发性内分泌肿瘤，2b 型”这一名称。卡尼等人（1980） 证实在这种疾病中甲状旁腺缺乏临床上重要的参与。Kullberg 和 Nieuwenhuijzen Kruseman（1987） 描述了一名已知患有甲状腺髓样癌肝转移至少 22 年的患者。该家庭受影响的成员还表现出其他特征，表明该疾病呈惰性病程。具有贲门失弛缓症型临床表现的食管运动紊乱可能是一个主要问题（Baylin，1989）。

Fryns 和 Chrzanowska（1988） 进行了评论。控制旁分泌或自分泌生长因子的基因突变似乎可能导致这种疾病。

Morrison 和 Nevin（1996） 对这种综合征进行了回顾。他们使用了术语 Wagenmann-Froboese 综合征，因为 Wagenmann（1922） 和 Froboese（1923） 最初描述了这种疾病。几乎所有受影响的人都会发生甲状腺癌和多发性粘膜神经瘤。超过40%的患者发现肠神经节肿瘤；嗜铬细胞瘤占50%；和 marfanoid 习惯占 75%。MEN2A 患者无粘膜神经瘤是鉴别诊断的主要标准。

胃肠道神经肿大（神经节神经瘤病），常伴有巨结肠，是 MEN2B 的一个特征；角膜神经增厚（有髓角膜神经纤维）是一个类似的特征，粘膜神经瘤也是如此。凯恩等人（1995）描述了一种不寻常的家族，其中甲状腺髓样癌与角膜神经增厚相关，而没有多发性内分泌肿瘤综合征的其他方面。祖父和1个女儿均患有角膜神经增厚，患有甲状腺髓样癌，该女儿的一个女儿同时患有角膜神经增厚和C细胞增生。中代三人仅有角膜神经增厚。DNA 序列分析显示 RET 基因的外显子 10 或 11 或外显子 16 中没有突变，这些区域中已描述了 MEN2A 和 MEN2B 的突变，

临床变异性

丹尼希等人（1995） 报道了一个 2 代家庭，其中一位母亲和她的 2 个孩子有突出的角膜神经和类似神经瘤的舌头病变，但没有内分泌异常的证据。靶向筛查排除了 RET M918T 突变（164761.0013）。

戈登等人（1998） 报道了 4 名不相关的患者，患有纯粘膜神经瘤综合征，表现为部分 MEN2B 表型，但没有甲状腺髓样癌、其他内分泌肿瘤或种系或体细胞 RET 突变。三名患者在青少年时期就诊，一名患者在 5 岁时出现多发性单侧神经瘤，影响面部粘膜，包括口腔、舌头、眼睛、鼻子和嘴唇。一名患者患有影响三叉神经多个分支的神经瘤。两名患者有有髓角膜神经纤维，但没有 Lisch 结节。所有 4 名患者的广泛内分泌检查均未发现异常。1 名患者接受了预防性甲状腺切除术，但组织学检查未发现 C 细胞增生或肿瘤结节的证据。没有患者或肿瘤组织携带RET M918T突变（164761.0013），3 名研究的患者在其他选定的 RET 外显子中没有突变。戈登等人（1998） 得出的结论是，纯粘膜神经瘤综合征在基因水平上似乎并不是 MEN2B 的典型表现。

戈麦斯等人（1998） 报道了一对母女患有多发性粘膜神经瘤和可见的角膜神经。两人均无马凡样习惯，内分泌检查正常，未发现 RET M918T 突变。作者得出的结论是，家族性多发性粘膜神经瘤是一个独特的实体。

斯派尔等人（2006） 报道了一名 13 岁女孩出现畏光症状，并发现角膜神经纤维突出。她还具有 MEN2B 的许多特征，包括厚嘴唇、多发性双侧粘膜神经瘤、马凡样习性和高拱腭。广泛的内分泌检查未发现异常，但进行了预防性甲状腺切除术。甲状腺组织学检查未发现甲状腺髓样癌或 C 细胞增生的证据。RET 基因外显子 1-20 的直接测序显示没有突变。她的随访时间已超过 18 年。斯派尔等人（2006） 的结论是，具有粘膜神经瘤综合征特征的患者不需要进行甲状腺切除术，但应跟踪可能的内分泌异常情况。

巴博维奇-武克萨诺维奇等人（2012） 报道了 4 名没有血缘关系的女性，她们具有相似的身体特征，包括马凡样习性、粗糙的面部特征以及遍布全身的多发性疼痛性皮下神经纤维瘤和周围神经结节。所有患者均在青少年或青年时期（范围 13-24 岁）出现，并伴有肿瘤的临床后遗症。2 例因角膜或三叉神经肿瘤导致眼眶软组织肿胀、眼球突出/下垂，导致 1 例单侧失明。另外2例患者出现偏瘫，1例患者因多发性脊神经肿瘤而出现腰骶部疼痛。组织学显示神经纤维瘤含有丰富的粘蛋白。所有患者都有多个疼痛性皮下结节病史或后来出现多个疼痛性皮下结节，这些结节被证明是含有丰富粘蛋白的神经纤维瘤。肿瘤发生在头颈部、脊髓、躯干和四肢。其他更多变的特征包括漏斗胸、脊柱侧凸和疤痕疙瘩。没有人患有 Lisch 结节、腋窝或腹股沟雀斑或牛奶咖啡斑。两名患者有大脑神经元迁移缺陷的证据，并伴有脑裂畸形，但只有一名患者出现癫痫发作和学习障碍。一名患者患有严重的轴突和脱髓鞘性多发性神经病。没有人有类似疾病的家族史，并且排除了 2 名患者的多个候选基因突变，包括 NF1（613113）、NF2（607379）、SMARCB1（601607）、RET 和 PTEN（601728）。巴博维奇-武克萨诺维奇等人（2012） 指出了与 MEN2B 和粘膜神经瘤综合征的表型相似性，

▼ 测绘

杰克逊等人（1988） 发现证据表明 MEN3（MEN2B） 对应到 10 号染色体，可能与 MEN2A（171400） 位于同一区域。MEN2A 和 MEN2B 可能是等位基因疾病；如果确实如此，就有充分理由将它们称为 MEN2A 和 MEN2B，而不是 MEN2 和 MEN3。Norum（1989） 提出了令人信服的证据，证明 MEN3 与 MEN2 等位：两者都定位到靠近着丝粒的 10 号染色体，并且位于 RBP3 基因的同一侧（180290）。莱尔莫尔等人（1991） 提出证据表明 MEN2B 基因座位于 10 号染色体的中心周围区域。他们没有发现甲状腺髓样癌、MEN2B 或 MEN2A 家族之间存在连锁遗传异质性的证据。通过遗传连锁分析，Gardner 等人（1993） 证明 MEN2B 基因座两侧是 D10S141 和 RBP3，分别近端和远端；两个标记均位于 10q11.2。

▼ 分子遗传学

Hofstra 等人在 9 名无关的 MEN2B 患者中（1994） 鉴定了 RET 蛋白酪氨酸激酶结构域中的苏氨酸取代了甲硫氨酸（M918T; 164761.0013）。酪氨酸激酶结构域中的 M918T 突变是 MEN2B 病例中发现的唯一 RET 突变（Bongarzone 等，1998）。

卡尔森等人（1994） 估计 50% 的 MEN2B 病例是新发的。已发现 RET 酪氨酸激酶结构域催化核心中的单个相同点突变与遗传性和新生 MEN2B 相关。卡尔森等人（1994） 分析了 25 个从头 MEN2B 病例，以确定突变 RET 等位基因的亲本起源。在所有情况下，新的突变都是父系起源的。他们观察到新发 MEN2B 患者和 MEN2B 遗传男性的受影响后代的性别比例扭曲。具体来说，正如 Sapienza（1994） 所指出的，Carlson 等人的报告（1994） 另一组包括 45 名女性和 24 名男性，患有新发 MEN2B。

▼ 临床管理

建议对患有这种疾病的儿童在 4 岁之前进行预防性全甲状腺切除术（Morrison 等，1991；Utiger，1994）。

由于甲状腺切除术的最佳年龄尚未确定，而且 MEN2B 中甲状腺髓样癌的病程也不清楚，Leboulleux 等人（2002） 在一项单中心回顾性研究中回顾了 18 名患者：9 名男性和 9 名女性，诊断时平均年龄为 13 岁。MTC 的诊断基于甲状腺结节或受累颈部淋巴结的存在以及 MEN2B 的畸形特征，分别占 60% 和 40% 的病例。在接受研究的所有 16 名患者中均发现了 RET 基因第 16 号外显子中的经典 M918T 突变。诊断时，2 名患者患有 I 期 MTC，15 名患者患有 III 期，1 名患者患有 IV 期疾病。五年和十年总生存率分别为 85% 和 75%。勒布勒等人（2002） 得出的结论是，该研究证实了 MEN2B 综合征患者需要早期治疗 MTC，最好是在出生后的前 6 个月内。然而，MEN2B 综合征中发生的 MTC 表型并不比散发性 MTC 或其他家族综合征中发生的 MTC 更具侵袭性。