亲细胞亲和素3； JPH3

HGNC 批准的基因符号：JPH3

细胞遗传学位置：16q24.2 基因组坐标（GRCh38）：16:87,601,835-87,698,156（来自 NCBI）

▼ 说明

JPH3 基因编码 junctophilin-3，这是一个保守蛋白家族的成员，是连接复合物的组成部分。质膜（PM）和内质/肌浆网（ER/SR）之间的连接复合物是所有可兴奋细胞类型的共同特征，并介导细胞表面和细胞内离子通道之间的串扰。亲结蛋白（JP 或 JPH）由跨越 ER/SR 膜的 C 端疏水片段和对 PM 显示出特异性亲和力的剩余胞质结构域组成。在小鼠中，至少有 3 个 JP 亚型：Jp1、Jp2 和 Jp3（Takeshima 等人总结，2000）。

▼ 克隆与表达

Nishi 等人通过筛选基因组 DNA 文库（2000）分离了人JP1（605266）和JP2（605267）基因，并通过筛选脑cDNA文库，孤立了编码人JP3的cDNA。JP3基因编码推导的748个氨基酸的蛋白质。人类 JP 的总体序列同一性为 39%，并且它们与兔子和小鼠的 JP 具有共同的结构特征。RNA印迹杂交表明JP基因在人体内的组织特异性表达模式与小鼠基本相同；JP1 在骨骼肌中表达为 4.5-kb 转录本，在心脏中表达为低水平，JP2 在心脏和骨骼肌中表达为 4.1-kb 转录本，JP3 在脑中表达为 4.6-kb 转录本。

Nishi 等人使用 Northern 和 Western blot 分析（2003）发现 Jp3 和 Jp4（JPH4; 619863）在小鼠大脑中共表达。这两个基因在发育阶段都以神经元特异性方式表达。在海马锥体神经元中，Jp3 和 Jp4 均表现出体细胞树突定位。

▼ 基因结构

每个 JPH 基因包含 5 个外显子（Nishi et al., 2000）。

▼ 测绘

通过 FISH，Nishi 等人（2000）将 JP3 基因对应到 16q23-q24，并确定 JP 基因不会聚集在人类基因组上。福尔摩斯等人（2001）根据人类基因组计划提供的序列数据，将JPH3基因定位于16q24.3。

▼ 基因功能

Perni 和 Beam（2021）通过显微镜分析表明，JPH3 或 JPH4 的异源表达诱导 tsA201 人胚胎肾细胞中内质网（ER）-质膜（PM）连接的形成，并募集神经元、高压激活的神经元。钙通道 CaV1.2（CACNA1C; 114205）、CaV2.1（CACNA1A; 601011）和 CaV2.2（CACNA1B; 601012），但不包括低电压激活通道 CaV3.1（CACNA1G; 604065）至连接点。JPH3和JPH4的表达显着减缓了CaV2.1和CaV2.2的失活，但JPH3和JPH4的这种能力与ER-PM连接的形成无关，而是通道和JPH之间直接相互作用的结果。JPH3 和 JPH4 还将兰尼碱受体招募到 ER-PM 连接处。然而，JPH3 比 JPH4 更有效，JPH3 招募了 RyR1（180901）、RYR2（180902）和 RYR3（180903），而 JPH4 仅招募了 RYR3。RYR3 在与 JPH4 的连接处适度共定位，而 RYR1 和 RYR2 则不然。相反，RYR1和RYR3与JPH3强烈共定位，RYR2与其适度共定位。与 ER 跨膜片段相邻的细胞质分歧区域似乎负责 JPH3 和 JPH4 对兰尼碱受体的差异招募。突变分析表明，JPH3 与 RYR1 和 RYR3 的细胞质结构域结构结合，但不与 RYR2 结合。与 ER 跨膜片段相邻的细胞质分歧区域似乎负责 JPH3 和 JPH4 对兰尼碱受体的差异招募。突变分析表明，JPH3 与 RYR1 和 RYR3 的细胞质结构域结构结合，但不与 RYR2 结合。与 ER 跨膜片段相邻的细胞质分歧区域似乎负责 JPH3 和 JPH4 对兰尼碱受体的差异招募。突变分析表明，JPH3 与 RYR1 和 RYR3 的细胞质结构域结构结合，但不与 RYR2 结合。

▼ 分子遗传学

马戈利斯等人（2001）描述了一种称为亨廷顿病样 2（HDL2; 606438）的疾病，该疾病在一个大谱系中以常染色体显性模式分离，具有未识别的 CAG/CTG 扩展。福尔摩斯等人（2001）报道了这种扩展的克隆及其对 JPH3 可变剪接外显子的定位，JPH3 是一种参与连接膜结构形成的基因。所有 10 名受测试的受影响个体都有重复扩增，大小从 51 到 57 个三联体不等，而 3 名未受影响的个体有 2 个未扩增的等位基因。来自 3 个不同同胞的同胞之间扩展重复长度的变异性表明扩展等位基因在垂直遗传中不稳定。重复长度和发病年龄之间没有明显的相关性，但家庭成员之间重复长度的范围很窄。指标家庭是非裔美国人；福尔摩斯等人（2001）在来自美国东南部的 4 名非裔美国人中检测到 HDL2 相关的重复扩增，他们每个人都患有家族性亨廷顿病样疾病，并且亨廷顿病突变检测呈阴性。他们证明 CTG 重复位于外显子 1 末端 760 个 3 引物处。至少 4 行证据表明 CTG 重复包含在具有多个剪接的 JPH3 基因的选择性剪接外显子（称为 2A）内受体位点。

Ste血管非炎性蛋白等人在 74 名具有 HD 样表型但 IT15 基因不存在 CAG 重复扩增的患者中（2002）鉴定出 1 名患者的 JPH3 基因中有纯不间断的 50 个 CAG/CTG 重复。患者是一名 44 岁的摩洛哥女性，患有皮质下痴呆、轻度舞蹈动作和大脑皮层萎缩。

最初由 Walker 等人报道，一个家庭中有 3 名成员患有 HLD2。Walker 等人（2002）患有舞蹈棘细胞增多症（2003）鉴定了 JPH3 基因中 51、58 和 57 个三联体的三核苷酸重复扩展。作者鉴定了另外 2 个家族的受影响成员，其 JPH3 基因中存在三核苷酸重复。

▼ 动物模型

森口等人（2006）发现 Jp3 和 Jp4 双敲除（DKO）小鼠在出生后 3 至 4 周表现出严重的生长迟缓和死亡，原因可能是唾液分泌缺陷引起的喂养缺陷。大多数存活下来的成熟 DKO 小鼠是不育的。在行为测试中，DKO 小鼠表现出抓足反射，探索活动和记忆力受损。DKO 大脑没有重大病理缺陷，大小和形态正常，但在任何静息电位下，海马神经元完全不存在 apamin 敏感的后超极化（AHP）。在野生型海马神经元中，负责 AHP 的小电导 Ca（2+）激活的 K+ 通道的激活需要通过由 NMDA 受体（参见 138249）介导的 Ca（2+）流入触发的兰尼碱受体释放 ER Ca（2+）。作者提出，在缺乏 AHP 的 DKO 神经元中，由于连接膜复合物的分解，NMDA 受体、兰尼碱受体和小电导 Ca（2+）激活的 K+ 通道之间的功能通讯被断开。此外，DKO 小鼠的海马可塑性受损，因为 DKO 神经元表现出长期增强受损和 Ca（2+）/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II 过度激活（参见 114078）。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 亨廷顿病样 2
JPH3，CAG（n）重复扩展

Holmes 等人在患有亨廷顿病样 2（HDL2; 606438）的非裔美国人家庭中受影响的成员中（2001）证明了 JPH3 基因的选择性剪接外显子中约 40 个或更多三联体的 CAG/CTG 重复扩增。福尔摩斯等人（2001）在来自美国东南部的另外 4 名非裔美国人中发现了相同的突变，他们每个人都患有家族性亨廷顿病样疾病，并且 IT15 基因中的亨廷顿病突变检测呈阴性（613004）。