突触蛋白 I; SYN1

脑蛋白4.1

HGNC 批准的基因符号：SYN1

细胞遗传学位置：Xp11.3-p11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:47,571,901-47,619,857（来自 NCBI）

▼ 说明

SYN1 基因编码突触蛋白 I，这是一种与小突触囊泡膜相关的神经元磷蛋白。突触蛋白可能在突触神经传递、神经元发育、突触发生、成熟突触的维持和可塑性中发挥作用（Fassio 等人总结，2011）。

突触蛋白 I 也称为脑蛋白 4.1，是蛋白质 4.1 的非红细胞形式中最具特征的。

▼ 克隆与表达

Sudhof（1990）确定初级 SYN1 转录物的差异剪接产生 2 种不同形式的突触蛋白 I。

克拉格斯等人（1996）克隆了果蝇突触蛋白基因（Syn），该基因编码 2 种蛋白质，这两种蛋白质均含有与人类蛋白质具有 50% 氨基酸同一性的区域。果蝇 Syn 基因包含 2 个开放解读码组，由单个琥珀（UAG）终止密码子分隔。作者认为，果蝇中的大突触蛋白亚型可能是通过 UAG 通读产生的，这是一种从单个基因产生蛋白质多样性的非常规机制。

▼ 基因结构

Sudhof（1990）报道突触蛋白 I 由包含 13 个外显子的单拷贝基因编码，外显子大小从 58 bp 到超过 1 kb。外显子不均匀地分布在超过 30 kb 的 DNA 上。

Derry 和 Barnard（1991）证明，在小鼠和人类中，金属蛋白酶组织抑制剂基因（TIMP; 305370）位于 SYN1 基因的内含子内。TIMP基因的转录方向与SYN1基因相反。

▼ 测绘

杨峰等人（1986）使用大鼠 cDNA 探针通过原位杂交将 SYN1 基因分配给 Xp11。对携带人类 X 染色体特定区域的人类/中国仓鼠体细胞杂交体的 Southern 印迹分析证实了原位作图数据。他们还确定了小鼠 X 染色体的区域分配。杨峰等人（1986）假设 SYN1 基因可能在人类 X 连锁疾病中发生突变，伴有原发性神经元变性，例如 Rett 综合征（312750）。根据 Amar 等人提供的证据（1988），小鼠同源物 Syn1 位于 Otc 和 Araf 之间。

通过详细的限制性图谱，Derry 和 Barnard（1992）证明 SYN1 基因的 5-prime 末端位于备解素基因的 5 kb 范围内（CFP; 300383）。

通过原位杂交研究，Klagges 等人（1996）将果蝇 Syn 基因定位到 3 号染色体右臂 86A 区域的单个位点。

▼ 基因功能

乔维迪等人（2004）发现哺乳动物突触蛋白 I 和 Rab3a（179490）之间的相互作用调节这两种蛋白质的活性。突触蛋白 I 通过增加 GTP 结合、GTP 酶活性和 Rab3a 募集到突触小泡膜来刺激 Rab3a 循环。相反，Rab3a 抑制突触蛋白 I 与肌节蛋白的结合以及突触蛋白 I 诱导的突触小泡聚集。

Syn1 的 D 结构域是一个多功能结构域，与突触小泡相关，调节突触前靶向，结合相互作用蛋白的 SH3 结构域，并包含调节突触小泡转移的磷酸化位点（Fassio 等人总结，2011）。

▼ 分子遗传学

具有不同学习障碍和行为障碍的 X 连锁癫痫 1

Garcia 等人在患有 X 连锁癫痫 1 并伴有不同程度的学习障碍和行为障碍（EPILX1; 300491）的家庭受影响成员中（2004）在 SYN1 基因中发现了一个半合子无义突变（W356X; 313440.0001）。

Fassio 等人在来自法裔加拿大大家庭的 6 名患有 EPILX1 的男性中（2011）在 SYN1 基因中发现了一个半合子无义突变（Q555X; 313440.0002）。其中两名突变携带者患有自闭症。在几个大的癫痫和/或自闭症患者队列中对该基因进行的调查发现，1% 的自闭症谱系障碍患者（参见 313440.0004）和 3.5% 的癫痫患者（参见例如 313440.0003）的 SYN1 基因中存在 3 个其他变异。）。4 个突变中的 3 个影响了 D 结构域，该结构域对于蛋白质功能很重要。当在 Syn1 缺失神经元中表达时，这 3 种突变蛋白无法挽救突触小泡池大小和转移的损伤。

Vignoli 等人最初报道了一名患有 EPILX1 的意大利男孩（2014），庇隆等人（2018）在 SYN1 基因（313440.0007）中发现了一个半合子剪接位点突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，遗传自先证者未受影响的母亲。患有类似疾病的叔叔也携带该突变，这与 X 连锁隐性遗传一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。先证者和他的叔叔都患有沐浴反射性癫痫，随后出现非反射性癫痫发作。庇隆等人（2018）表明截短的 SYN1 突变往往与水引发的反射性癫痫发作有关，而错义变异往往与智力障碍和无癫痫发作的自闭症有关。

Sirsi 等人在一名患有 EPILX1 的 7 岁拉丁裔男孩中（2017）在 SYN1 基因中发现了一个半合子无义突变（R422X; 313440.0008）。该突变是通过基因组测试发现的。该患者的母亲有该疾病的家族史，但尚未对该家族进行进一步的基因研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Accogli 等人在来自 10 个不相关家庭的 12 名患有 EPILX1 的患者中表现为反射性沐浴癫痫（2021）鉴定了 SYN1 基因的突变（参见，例如 313440.0008-313440.0010）。这些突变是通过各种外显子组测序方法发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在。其中 10 名患者为携带半合子突变的男性，2 名患者为携带杂合子突变的女性。除 1 例外，其余均为母系遗传；家族 1 中的突变是从头发生的。除 1 个突变外，所有突变都是无义突变、移码突变或剪接位点突变，预计会导致提前终止；有 1 个错义变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Xiong 等人在一名患有 EPILX1 的 8.5 岁汉族男孩（B 族）中进行了研究（2021）在 SYN1 基因中发现了一个半合子无义突变（Q482X; 313440.0011）。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，是遗传自未受影响的母亲。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

X 连锁智力发育障碍 50

Claes 等人报道，在患有 X 连锁智力发育障碍 50（XLID50；300115）的家庭（L027 家族，MRX50）的受影响成员中（1997），Guarnieri 等人（2017）在 SYN1 基因中发现了一个半合子错义突变（S79W; 313440.0005）。该突变是通过对 SYN1 基因进行直接测序发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中。转染突变的 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白以正常水平表达，并形成大的异常核周聚集体，隔离 SYP（313475）且可溶于 Triton。超微结构研究显示存在大簇的透明小囊泡。在转染突变的小鼠原代海马细胞中观察到类似的异常囊泡形成。尽管该突变似乎并未影响早期神经元发育、神经突长度或轴突分支，但电生理学研究表明，与对照组相比，该突变与突触前膜突触小泡数量增加以及微型兴奋性突触后电流（mESPSC）频率增加有关。与野生型 SYN1 相比，转染该突变的细胞在突触纽扣处显示出囊泡聚集，并且沿轴突的分散减少。研究结果表明，S79W 突变扰乱了自发的囊泡胞吐作用、聚集和沿轴突的横向运动，这可能会破坏突触可塑性的动态，导致学习和认知缺陷。

Darvish 等人有 2 个兄弟，由来自中东的无亲缘关系的父母所生（家庭 05），XLID50（2020）在 SYN1 基因中发现了一个半合子错义突变（R420Q; 313440.0006）。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。该突变不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。与对照相比，体外转染突变的原代海马神经元表现出突变蛋白表达减少，并且与对照相比，神经突生长也显着减少。患者有智力障碍和自闭症特征，但没有癫痫。

重新分类的变体

Fassio 等人报道的 T567A 变体（313440.0004）（2011）已被重新分类为意义不明的变体。Fassio 等人在来自自闭症谱系障碍队列的 2 名无关男性中进行了研究（2011）在 SYN1 基因中发现了一个半合子错义突变（T567A; 313440.0004）。在709条对照染色体中未发现该突变。

▼ 动物模型

突触蛋白 I 被认为可以调节成体神经末梢的突触发生和神经递质释放。为了检验这种可能性，Chin 等人（1995）通过同源重组产生了突触蛋白 I 缺陷小鼠。他们发现，在胚胎突触蛋白 I 突变小鼠的海马神经元中，树突前神经突和轴突的生长受到严重阻碍。此外，这些突变神经元的突触形成显着延迟。结果向作者表明，突触蛋白 I 确实在轴突发生和突触发生的调节中发挥作用。在这些相同的小鼠中，Li 等人（1995）发现突触前末端突触小泡的组织发生了显着改变：密集的小泡仅存在于活动区的狭窄边缘，而大多数小泡分散在整个末端区域。这与野生型动物末端存在的有组织的囊泡簇形成对比。在突触蛋白 I 突变小鼠中，由钾离子、4-氨基吡啶或 Ca（2+）离子载体诱导的神经末梢释放谷氨酸显着减少。高频刺激导致神经递质耗尽后，突触传递的恢复大大延迟。最后，通过电图和行为癫痫发作测量，突触蛋白 I 缺陷小鼠对电刺激的反应显着增强。研究结果向作者表明，突触蛋白 I 在成熟突触神经末梢功能的调节中发挥着关键作用，并且如 Chin 等人所发现的，在神经元发育中也发挥着重要作用（1995）。在突触蛋白 I 突变小鼠中，由钾离子、4-氨基吡啶或 Ca（2+）离子载体诱导的神经末梢释放谷氨酸显着减少。高频刺激导致神经递质耗尽后，突触传递的恢复大大延迟。最后，通过电图和行为癫痫发作测量，突触蛋白 I 缺陷小鼠对电刺激的反应显着增强。研究结果向作者表明，突触蛋白 I 在成熟突触神经末梢功能的调节中发挥着关键作用，并且如 Chin 等人所发现的，在神经元发育中也发挥着重要作用（1995）。在突触蛋白 I 突变小鼠中，由钾离子、4-氨基吡啶或 Ca（2+）离子载体诱导的神经末梢释放谷氨酸显着减少。高频刺激导致神经递质耗尽后，突触传递的恢复大大延迟。最后，通过电图和行为癫痫发作测量，突触蛋白 I 缺陷小鼠对电刺激的反应显着增强。研究结果向作者表明，突触蛋白 I 在成熟突触神经末梢功能的调节中发挥着关键作用，并且如 Chin 等人所发现的，在神经元发育中也发挥着重要作用（1995）。高频刺激导致神经递质耗尽后，突触传递的恢复大大延迟。最后，通过电图和行为癫痫发作测量，突触蛋白 I 缺陷小鼠对电刺激的反应显着增强。研究结果向作者表明，突触蛋白 I 在成熟突触神经末梢功能的调节中发挥着关键作用，并且如 Chin 等人所发现的，在神经元发育中也发挥着重要作用（1995）。高频刺激导致神经递质耗尽后，突触传递的恢复大大延迟。最后，通过电图和行为癫痫发作测量，突触蛋白 I 缺陷小鼠对电刺激的反应显着增强。研究结果向作者表明，突触蛋白 I 在成熟突触神经末梢功能的调节中发挥着关键作用，并且如 Chin 等人所发现的，在神经元发育中也发挥着重要作用（1995）。以及 Chin 等人发现的神经元发育中的功能（1995）。以及 Chin 等人发现的神经元发育中的功能（1995）。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 癫痫，X染色体连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，TRP356TER

Garcia 等人在患有 X 连锁癫痫、可变学习障碍和行为障碍（EPILX1; 300491）的家庭受影响成员中（2004）在 SYN1 基因的外显子 9 中鉴定出半合子 c.1197G-A 转变，导致 trp356 到 ter（W356X）的取代。这种突变也存在于女性专性携带者中。

.0002 癫痫，X染色体连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，GLN555TER

Fassio 等人在一个患有 X 连锁癫痫和/或自闭症谱系障碍（EPILX1; 300491）的法裔加拿大大家庭的 6 名男性成员中（2011）在 SYN1 基因的外显子 12 中发现了半合子 gln555-to-ter（Q555X）取代。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变在 418 条对照染色体中未发现。体外功能表达测定表明，该突变实际上消除了 DE 结构域与突触小泡的结合。该突变还消除或显着降低了蛋白质的磷酸化，并消除了与相互作用蛋白质的 SH3 结构域的结合。Syn1缺失海马细胞中突变蛋白的表达通过减少突触小泡的释放导致轴突伸长受损和突触转移受损，特别是来自易于释放的池。这些发现与功能完全丧失一致。

Lignani 等人使用慢病毒感染的小鼠海马神经元（2013）发现，与野生型 SYN1 相比，人类 Q555X 突变干扰了 SYN1 与小鼠 Syn2（600755）同工型相互作用的能力，并改变了 SYN1 的亚细胞分布。Q555X突变损害了突触小泡与小泡释放机制的同步耦合，降低了兴奋性突触中小泡释放的可能性，并减少了抑制性突触中易于释放的小泡池。净效应是兴奋/抑制失衡和网络过度兴奋。

.0003 癫痫，X染色体连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，ALA550THR

Fassio 等人在 4 名不相关的患者中，其中 2 名男性和 2 名女性患有 X 连锁部分性癫痫和/或自闭症谱系障碍（EPILX1；300491）（2011）在 SYN1 基因的外显子 12 中鉴定出半合子或杂合子 1648G-A 转换，导致蛋白质 D 结构域中的 ala55 至 thr（A550T）取代。在709条对照染色体中未发现该突变。所有患者均为法裔加拿大人，单倍型分析表明存在创始人效应。体外功能表达测定表明，该突变损害了缺乏 Syn1 基因的小鼠海马细胞中的正常突触小泡转移。囊泡从储备池和易于释放池中的释放受损，与功能丧失一致。突变蛋白没有正确定位到突触前。

.0004 重新分类 - 意义不明的变体
SYN1，THR567ALA

该变体以前的标题为智力发展障碍，X染色体连锁 50，已根据 Hamosh（2022）对 gnomAD 数据库的审查进行了重新分类。

Fassio 等人在来自自闭症谱系障碍（XLID50; 300115）队列的 2 名无关男性中（2011）在 SYN1 基因的外显子 12 中发现了半合子 c.1699A-C 颠换，导致蛋白质 D 结构域中的 thr567-to-ala（T567A）取代。在709条对照染色体中未发现该突变。体外功能表达测定表明，该突变损害了缺乏 Syn1 基因的小鼠海马细胞中的正常突触小泡转移。囊泡从储备池和易于释放池中的释放受损，与功能丧失一致。突变的 T567A 蛋白没有正确定位到突触前。其中一名患者的同一等位基因上的 SYN1 基因还携带 ala51-to-glu（A51G）替换，这可能对蛋白质功能造成影响，但尚未对 A51G 变体进行功能研究。T567A 突变不影响 SYN1 蛋白的磷酸化或与其他蛋白的 SH3 结构域的结合。

Hamosh（2022）发现 T567A 变体存在于 gnomAD 数据库中 74,909 个等位基因中的 350 个中，等位基因频率为 0.004672。在非洲/非裔美国人群体中，该变异存在于 6,438 个等位基因中的 314 个中，包括 5 个纯合子和 94 个半合子，等位基因频率为 0.04877（2022 年 9 月 28 日）。

.0005 智力发育障碍，X 连锁 50
SYN1，SER79TRP

Claes 等人报道，在患有 X 连锁智力发育障碍 50（XLID50；300115）的家庭（L027 家族）的受影响成员中（1997），Guarnieri 等人（2017）在 SYN1 基因的外显子 1 中发现了半合子 c.236C-G 颠换，导致结构域 B 中高度保守的残基发生 Ser79 到 trp（S69W）的取代，从而促进 SYN1 与突触小泡的相互作用。该突变是通过对 SYN1 基因进行直接测序发现的，与该家族中的疾病分离。它不存在于 dbSNP、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中。转染突变的 HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白以正常水平表达，并形成大的异常核周聚集体，隔离 SYP（313475）且可溶于 Triton。超微结构研究显示存在大簇的透明小囊泡。在转染突变的小鼠原代海马细胞中观察到类似的异常囊泡形成。尽管该突变似乎并未影响早期神经元发育、神经突长度或轴突分支，但电生理学研究表明，与对照组相比，该突变与突触前膜突触小泡数量增加以及微型兴奋性突触后电流（mESPSC）频率增加有关。与野生型 SYN1 相比，转染该突变的细胞在突触纽扣处显示出囊泡聚集，并且沿轴突的分散减少。研究结果表明，S79W 突变扰乱了自发的囊泡胞吐作用、聚集和沿轴突的横向移动性，

.0006 智力发育障碍，X 连锁 50
SYN1，ARG420GLN

Darvish 等人在 2 名兄弟中出生，他们的父母均来自中东（家庭 05），无血缘关系，患有 X 连锁智力发育障碍 50（XLID50；300115）（2020）鉴定了 SYN1 基因中的半合子 c.1259G-A 转换，导致高度保守残基处的 arg420 至 gln（R420Q）取代。该突变是通过全基因组测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。该突变不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。另一个兄弟也受到了类似的影响，但他已经去世，遗传物质无法用于研究。与对照相比，体外转染突变的原代海马神经元表现出突变蛋白表达减少，并且与对照相比，神经突生长也显着减少。

.0007 癫痫，X染色体连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，IVSDS，GT，+1

一名意大利男孩患有 X 连锁癫痫，伴有不同程度的学习障碍和行为障碍（EPILX1; 300491），最初由 Vignoli 等人报道（2014），庇隆等人（2018）在 SYN1 基因中发现了半合子 G 到 T 内含子颠换（c.527+1G-T），预计会导致移码和过早终止。该突变是通过全外显子组测序发现的，遗传自先证者未受影响的母亲。患有类似疾病的叔叔也携带该突变，这与 X 连锁隐性遗传一致。ExAC、ClinVar 和 1000 基因组计划数据库中不存在该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。先证者和他的叔叔都患有沐浴反射性癫痫，随后出现非反射性癫痫发作。庇隆等人。

.0008 癫痫，X染色体连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，ARG422TER

Sirsi 等人在一名 7 岁拉丁裔男孩中进行了研究，该男孩患有 X 连锁癫痫，伴有不同程度的学习障碍和行为障碍（EPILX1；300491）（2017）在 SYN1 基因的外显子 10 中鉴定出半合子 c.1264C-T 转换（c.1264C-T，NM_006950.3），导致 arg422 到 ter（R422X）取代。该突变是通过基因组测试发现的。该患者的母亲有该疾病的家族史，但尚未对该家族进行进一步的基因研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该患者患有反射性沐浴癫痫、发育迟缓和自闭症谱系障碍。

Accogli 等人在一名患有 EPILX1 的 18 岁男性患者（家庭 1）中进行了研究（2021）鉴定了 SYN1 基因中的从头半合子 c.1264C-T 转变（c.1264C-T, NM_006950.3），导致 arg422 到 ter（R422X）取代。患者患有沐浴性癫痫、夜间癫痫发作、言语迟缓、攻击性行为和多动症。

.0009 癫痫，X 连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，1-BP DUP，1406A

Accogli 等人在患有 X 连锁癫痫和可变学习障碍和行为障碍（EPILX1; 300491）的 2 名兄弟（家庭 5）中（2021）在 SYN1 基因中发现了半合子 1-bp 重复（c.1406dupA, NM_006950.3），导致移码和提前终止（Pro470AlafsTer214）。通过全外显子组测序发现的突变是从母亲那里遗传的。他们的妹妹也受到类似的影响，这可能是由于 X 失活的倾斜造成的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0010 癫痫，X 连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，1-BP DEL，1266A

Accogli 等人在一名 47 岁男性（家庭 10）中进行了研究，该男性患有 X 连锁癫痫、多种学习障碍和行为障碍（EPILX1；300491）（2021）鉴定出半合子 1-bp 缺失（c.1266delA, NM_006950.3），导致移码和提前终止（Gln423SerfsTer244）。该突变是通过基因组测序发现的，并且推测是由未受影响的母亲携带的，因为 7 名母亲的男性亲属也受到了类似的影响。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。先证者在15岁时出现反射性沐浴性癫痫。他还患有轻度发育迟缓，智力发育受损、言语迟缓和自闭症特征。

.0011 癫痫，X 连锁 1，具有不同程度的学习障碍和行为障碍
SYN1，GLN482TER

Xiong 等人在一名 8.5 岁汉族男孩（B 族）中进行了研究，该男孩患有 X 连锁癫痫、多种学习障碍和行为障碍（EPILX1; 300491）（2021）在 SYN1 基因的外显子 12 中鉴定出半合子 c.1444C-T 转换（c.1444C-T，NM_133499），导致 gln482 到 ter（Q482X）的取代。该突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，是遗传自未受影响的母亲。它不存在于 gnomAD 数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。