小眼症，孤立6； MCOP6

• 小眼症，后非综合征

有证据表明孤立性小眼症 6（MCOP6） 是由染色体 2q37 上的 PRSS56 基因（613858） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性孤立性后小眼球定义了一种仅限于眼睛后段的罕见独特表型。在成人中，其临床特征是由于眼轴短（14毫米至20毫米；正常大于21毫米）而导致极度远视（从+7.5屈光度到+21屈光度）。其他特征包括基本正常的眼前段、陡峭的角膜曲率、浅前房、厚晶状体和增厚的巩膜壁。由于眼睛位置较深，睑裂显得较窄，视力轻至中度下降，屈光参差或斜视性弱视常见。眼底可见视盘拥挤、血管迂曲、中心凹无血管区异常；此外，经常报道乳头黄斑皱襞。

有关孤立性小眼症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 MCOP1（251600）。

▼ 命名法

“后小眼球”一词由 Franceschetti 和 Gernet（1965） 提出，后来应用于几例眼前节大小正常的小眼睛病例。其他作者使用“纳米眼球”这一名称（参见 NNO1，600165），而 Warburg（1993 年）更喜欢将此类眼睛标记为“部分微眼球”（Fuchs 等人的总结，2005 年）。

▼ 临床特征

福克斯等人（2005） 报道了来自法罗群岛的 2 个科，其中 1 个科此前已由 Fledelius 和 Rosenberg（1987） 研究过，其中受影响的个体表现出罕见的眼部表型，其特征是眼轴短（小于 21 毫米），主要局限于眼轴到眼睛的后段；浅前房；眼壁增厚；高度远视（中值，+16.5 屈光度（D）；范围，+7.75 D 至 +22 D）。形态学特征容易导致威胁视力的并发症，例如闭角型青光眼、脉络膜视网膜病变（包括葡萄膜积液、斜视和弱视）。福克斯等人（2005） 得出结论，法罗群岛的地方性高流行表明存在创始人效应，

赫马尼·艾法等人（2009） 研究了 6 个突尼斯近亲家庭，孤立出常染色体隐性遗传非综合征性后小眼症。所有受影响的个体都具有相同的双侧表型，其特征是眼轴长度缩短而角膜直径正常。大多数患者的症状包括高度远视和视网膜乳头黄斑皱襞升高。其他变化包括无毛细血管区减少、视盘拥挤、黄斑色素移行和2例葡萄膜积液。两名患者出现了与年龄相关的白内障。眼底镜检查和荧光素血管造影排除了其他视神经异常，并且在任何受影响的个体中都没有观察到全身症状。没有显着的家族间或家族内表型变异。

加尔等人（2011） 研究了突尼斯的一个大近亲家庭，其中 11 名儿童中有 5 名受到影响。特征包括纳米眼球（见 600165），具有微角膜、浅前房和前房角、极度远视、短眼轴、高晶状体/眼睛体积比、厚巩膜和脉络膜以及不存在明显的结构缺陷。眼底异常5眼，其中乳头黄斑襞3眼，脉络膜新生血管膜1眼，闭角型青光眼继发中心静脉闭塞1眼。作者指出，Hmani-Aifa 等人报告的突尼斯家族的表型（2009）在正常角膜直径和陡度方面与该家族的表型不同。此外，Gal 等人（2011） 研究了来自 2 个大血统的 4 名法罗群岛患者，1 最初由 Fledelius 和 Rosenberg（1987） 报道，1 先前由 Fuchs 等人研究（2005） 和 23 名散发的法罗群岛患者，除了角膜直径处于正常范围的较低范围之外，他们的表型都与突尼斯家族的表型非常相似。加尔等人（2011） 认为后小眼和小眼之间的区别可能是人为的，并且这两种情况可能代表表型的连续体。

奈尔等人（2011） 重新研究了 Hmani-Aifa 等人最初报道的 6 个突尼斯家庭（2009），包括 25 名后小眼球患者和 88 名未受影响的亲属。他们观察到，来自 2 个家庭（PM2 和 PM3）的 4 名受影响个体眼内压升高，水平范围为 26 mmHg 至 30 mmHg。此外，来自另一个家族（PM1）的 2 名受影响个体出现视神经凹陷。

奥尔等人（2011） 确定了 3 个家族，其中 2 个来自加拿大海事部门，1 个来自墨西哥，孤立出非综合征性纳米眼球的常染色体隐性眼表型。在第一个加拿大家庭中，4名受影响的兄弟姐妹的眼睛非常小，眼轴长度约为15至16毫米，远视程度相应严重。所有同胞的前房都显得很浅，角度被评为“狭窄，但不可闭塞”。晶状体很大，使虹膜向前移动，但没有出现闭角型青光眼，眼压保持正常。三名同胞接受了散瞳检查，结果显示视神经小而充血，没有可辨别的视杯，黄斑基本正常，但没有看到中心凹反射。1 名同胞的进一步评估显示色觉正常，中央角膜变薄。该同胞进行的电诊断显示视觉诱发电位正常，视网膜电图（ERG） 电位振幅非特异性降低。超声检查显示所有 4 个象限脉络膜弥漫性增厚。光学相干断层扫描（OCT）显示黄斑基本正常，没有中心凹凹陷。在第二个加拿大家庭中，受影响的姐妹和兄弟的眼轴长度比第一个家庭中的长（17毫米），并且远视程度较轻。两人都患有青光眼。弟弟的中央角膜变薄；他的视神经小且充血，但后极形态正常。墨西哥家庭中有 3 名兄弟姐妹受到影响。先证者呈现慢性闭角的特征，视网膜血管迂曲、星状玻璃样变、视神经小、黄斑反射缺失、脉络膜增厚。另一名同胞的前房较浅，但拒绝进一步检查。3个家系的亲属均未观察到明显的表型携带状态。

诺维拉蒂等人（2013） 检查了来自 13 个被诊断为后小眼症家庭的 25 名患者的眼睛，其中包括 Aldahmesh 等人之前研究过的 7 个家庭（2011）。所有受影响的个体均具有 8 屈光度或以上的高度远视、眼前节外观正常、前房尺寸正常、角膜厚度正常、后房缩短以及特征性乳头黄斑皱襞/皱纹。没有患者患有青光眼、夜盲症、视网膜变性的临床症状、发育性眼部畸形或综合征性疾病。诺维拉蒂等人（2013） 还观察到角膜变陡与轴向缩短的程度成比例。

▼ 测绘

Hmani-Aifa 等人在 6 个突尼斯近亲家庭中分离出常染色体隐性遗传非综合征性后小眼症（MCOP6）（2009） 进行了测序和单倍型分析，以排除后小眼球和其他发育性眼部缺陷的已知基因和基因座，包括 MFRP（606227） 和 SOX2（184429） 基因以及 MCOP1（251600） 和 NNO1（600165） 基因座。对来自 1 个扩展谱系的一个亚科进行的全基因组扫描揭示了 8 个纯合候选区域；单倍型分析证实与染色体 2q37.1 连锁，D2S2344 的最大 lod 得分为 8.85（theta = 0.00）。对父母和所有可用家庭成员的基因分型显示，另外 4 个家庭与该区域有关，并且 1 个家庭中的古老重组事件定义了 2.35 Mb 临界区间。共享的单倍型表明，在所研究的家族中存在导致后小眼球表型的创始人突变；筛选了5个候选基因，未发现致病突变。

加尔等人（2011） 对 2 个患有常染色体隐性后小眼症的法罗群岛大家族的所有可用成员进行了基因分型，检测染色体 2q37.1 上的 9 个标记，位于 D2S427 和 D2S395 之间约 25 cM 的区域。MCOP6 和 D2S2344 之间观察到无重组的紧密连锁，最大 lod 得分为 4.79（theta = 0.0）。对 2 个法罗群岛家族中多个信息丰富的减数分裂的分析将 MCOP6 分配到 D2S2193 和 D2S206 之间大约 1.5 Mb 的区域。

奈尔等人（2011） 重新研究了最初由 Hmani-Aifa 等人报道的 6 个患有后小眼症的突尼斯家庭（2009） 并进一步细化了染色体 2q37 上 0.93 Mb 关键区域的连锁区间。

阿尔达梅什等人（2011） 研究了 6 个患有后小眼畸形的沙特近亲无亲缘关系家庭。20 名受影响个体的标准化超声检查显示眼轴异常短，角膜直径和眼前节外观正常，高度远视，检眼镜检查显示乳头黄斑视网膜皱襞异常。所有 6 个近亲家庭均排除与 MFRP 的关联；然而，6 个家族中的 5 个家族共有 5 个染色体 2q37 上的单次运行纯合性，其对数值为 5.73。17.2 Mb 基因座的两侧是 SNP rs6716235 和 rs13009438。在该区间包含的 8 个基因中均未发现致病序列变异。

Orr 等人在来自加拿大沿海省份的一个分离常染色体隐性非综合征性纳米眼球的家庭中（2011） 使用微卫星标记进行全基因组扫描；纯合性作图表明与染色体 2q 存在连锁。在该家族和来自加拿大海事部的第二个受影响家族中，使用 SNP 标记进行全基因组基因分型，在 2q37 处鉴定出相同区域，产生的组合多点异质性 lod 评分为 4.7。

▼ 分子遗传学

在突尼斯的一个大的近亲血缘家庭中，孤立出常染色体隐性后小眼症，Gal 等人（2011） 分析了候选基因 PRSS56，并鉴定了与疾病分离的纯合 1-bp 重复（613858.0001）。对来自 25 个家庭的 27 名法罗群岛患者的 PRSS56 分析显示，除 1 名患者外，所有患者均为 2 个突变（分别为 W309S（613858.0002） 和 R176G（613858.0003））的纯合子或复合杂合子。在 100 名德国对照中未发现任何突变，但 94 名法罗群岛对照中有 3 名是 W309S 杂合子，相当于杂合子频率为 3.2%。家谱研究确定一对 1600 年代的已婚夫妇是所有携带纯合或杂合状态的 W309S 的受影响法罗群岛个体的父母的祖先。

在 6 个突尼斯家庭中，后小眼症对应到染色体 2q37，最初由 Hmani-Aifa 等人报道（2009），奈尔等人（2011） 筛选了 18 个候选基因，并在 6 个家族中的 5 个家族中鉴定了 PRSS56 基因（1066insC; 613858.0001） 中 1 bp 插入的纯合性。在第六个家族（PM6） 中，他们鉴定了 PRSS56（P599A；613858.0004） 中错义突变的纯合性。在群体匹配的对照中没有发现这两种突变。

Orr 等人在来自加拿大海事部的 2 个不相关家庭的受影响成员中，将常染色体隐性遗传性纳米眼病对应到染色体 2q37，这些成员的 MFRP（606227） 和 BEST1（607854） 基因突变呈阴性（2011） 分别鉴定了 PRSS56 基因中错义突变（G320R; 613858.0005） 的纯合性以及 PRSS56 中错义（V302F; 613858.0006） 和移码（c.833insG; 613858.0007） 突变的复合杂合性。发现患有纳米眼球的墨西哥家庭的受影响同胞是 PRSS56 错义突变的复合杂合子（G237R，613858.0008；C395R，613858.0009）。两个加拿大家族中的突变随疾病而分离；家庭成员无法在墨西哥家庭学习。奥尔等人。

在来自 5 个患有后小眼症的沙特阿拉伯家庭的受影响个体中，其中包括之前由 Aldahmesh 等人定位到染色体 2q37 的 3 个家庭（2011），诺维拉蒂等人（2013） 鉴定了 PRSS56 基因中 1066insC 突变的纯合性。在来自另外 3 个沙特家庭的患者中，他们鉴定出 PRSS56 中错义突变的纯合性（参见例如 613858.0010）。另一个沙特家族的 MFRP 基因出现移码突变，是纯合子，而在 3 个患有后小眼畸形的家族中，PRSS56 或 MFRP 均未发现致病性变异。作者观察到，与非截短突变相比，截短突变与更严重的表型（更大的轴向缩短）相关。Nowilaty 等人注意到 MFRP 和 PRSS56 的隐性突变会导致后小眼球或纳米眼球。