神经肽Y； NPY

Y神经肽

HGNC 批准的基因符号：NPY

细胞遗传学定位：7p15.3 基因组坐标（GRCh38）：7:24,284,190-24,291,862（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

神经肽 Y（NPY）是哺乳动物神经系统中丰富且广泛分布的肽。它显示出与肽YY的序列同源性，并且与胰腺多肽（PNP；167780）的氨基酸和核苷酸序列有超过50%的同源性。NPY 是一种 36 个氨基酸的肽。敏思等人（1984）从嗜铬细胞瘤的 mRNA 开始克隆了 NPY 基因。

竹内等人（1985, 1986）分别从嗜铬细胞瘤和胰腺内分泌肿瘤中分离出 NPY 和 PNP 基因的 cDNA 克隆。

▼ 基因功能

特伦吉等人（1987）通过原位杂交技术确定了手术活检标本和死后大脑中大脑皮层神经元中编码 NPY 的 mRNA 的分布。他们在正常成熟皮质神经元中表现出 NPY 基因转录和表达的一致定位。

汉塞尔等人（2001）确定了 NPY 在促进出生后神经元前体细胞增殖中的作用。NPY 在出生后的嗅觉上皮细胞中由支持细胞合成，此前认为其仅在结构支持中发挥作用。与对照组相比，靶向删除 NPY 的小鼠所含的分裂嗅神经元前体细胞数量只有一半。此外，NPY 缺陷小鼠在成年后发育的嗅觉神经元明显较少。NPY 作用于多能神经元前体细胞或基底细胞，快速瞬时激活细胞外信号调节激酶（ERK） 1/2（601795）丝裂原激活蛋白激酶亚组。NPY Y1 受体亚型（162641）似乎介导这种效应。NPY 诱导神经元前体增殖的能力由蛋白激酶 C（PKC; 176960）介导，表明 ERK1/2 的上游 PKC 依赖性激活。这些结果表明 NPY 可能调节成年哺乳动物的神经元前体增殖。

下丘脑漏斗（弓状）核中的 NPY 和阿片黑皮质素原（POMC; 176830）神经元是调节生殖和能量平衡的交互回路的一部分。Escobar 等人的研究表明，POMC mRNA 会随着年龄的增长而减少（2004）假设老年女性中 NPY 基因表达会增加。使用原位杂交比较年轻（绝经前）和老年（绝经后）女性之间的 NPY mRNA 水平，他们观察到老年女性视交叉后区域和漏斗核中每个 NPY 神经元的放射自显影颗粒数量显着增加（约 100%）。NPY mRNA 与受试者年龄相关，并与先前在同一受试者中计数的 POMC 神经元数量成反比。

布罗夸等人（1995）和 Heilig 等人（1989）表明神经肽 Y 具有抗焦虑作用，而 Thorsell 等人（1989）表明神经肽 Y 具有抗焦虑作用（1999）表明它的释放是由压力引起的。阿德里安等人（1983）和艾伦等人（1983）表明 NPY 在边缘系统区域大量表达，这些区域与唤醒以及刺激和记忆的情绪效价分配有关。周等人（2008）表明，单倍型驱动的 NPY 表达可以预测大脑对情绪和压力挑战的反应，并且与特质焦虑呈负相关。NPY 单倍型预测死后大脑和淋巴母细胞中 NPY mRNA 的水平以及血浆 NPY 的水平。较低的单倍型驱动的 NPY 表达预示着较高的情绪诱导的杏仁核激活，以及通过疼痛/压力诱导的各个大脑区域内源性阿片类神经传递激活评估的弹性减弱。位于启动子区域的 SNP rs16147 改变了体外 NPY 的表达，并且似乎解释了体内表达变化的一半以上。周等人（2008）得出的结论是，这些趋同的发现与 NPY 作为抗焦虑肽的功能一致，并有助于解释个体间对压力的适应能力的差异，压力是许多疾病的危险因素。

安德鲁斯等人（2008）表明，ghrelin（605353）会引发小鼠下丘脑线粒体呼吸的剧烈变化，这种变化依赖于解偶联蛋白 2（UCP2; 601693）。这种线粒体机制的激活对于 ghrelin 诱导的线粒体增殖和 NPY/AgRP（602311）神经元的电激活、ghrelin 触发的 POMC 神经元突触可塑性以及 ghrelin 诱导的食物摄入至关重要。ghrelin 对 NPY/AgRP 神经元的 UCP2 依赖性作用是由下丘脑脂肪酸氧化途径驱动的，涉及 AMPK（参见 602739）、CPT1（600528）和 UCP2 清除的自由基。安德鲁斯等人（2008）得出的结论是，他们的结果揭示了一种信号传导方式，该信号传导方式将线粒体介导的 G 蛋白偶联受体对神经元功能和相关行为的影响联系起来。

Benarroch（2009）回顾了神经肽 Y 在中枢神经系统中的多种作用，并讨论了其在调节皮质兴奋性、昼夜节律、疼痛处理、应激反应、神经保护和神经发生等方面的可能作用。许多信息是根据动物研究汇编的。

▼ 测绘

Takeuchi 等人使用 cDNA 探针分析人-小鼠体细胞杂交染色体分配组的基因组 DNA（1985, 1986）检查了 NPY 和 PNP 基因是否是同线性的。研究显示非同线性，NPY 位于 7pter-7q22，PNP 位于 17p11.1-17qter。通过与小家鼠（Mus spretus）回交的研究，Bahary 等人（1991）将同源 NPY 基因定位到小鼠 6 号染色体上。由于小鼠 6 号染色体与人类 7q 有同源性，因此人类的 NPY 基因很可能位于 7cen-q22 区域。

梅斯勒等人（1987）排除了囊性纤维化基因座（219700）和神经肽 Y 之间的密切联系。

贝克等人（1995）通过荧光原位杂交表明NPY基因位于7p15.1并且以单拷贝存在。他们评论说，NPY 是已知最高度保守的肽之一，例如，人类和鲨鱼之间只有 3 个氨基酸差异。

▼ 动物模型

Neuropeptide Y 是一种神经调节剂，与能量平衡的控制有关，并且在 ob/ob 小鼠的下丘脑中过量产生。为了确定 NPY 在瘦素（164160）缺乏反应中的作用，Erickson 等人（1996）产生了 NPY 缺陷的 ob/ob 小鼠。在没有 NPY 的情况下，ob/ob 小鼠由于食物摄入量减少和能量消耗增加而肥胖程度较低，并且受糖尿病、不育和生长缺陷的影响也较轻。这些结果被解释为表明 NPY 是瘦素缺乏的核心效应器。

对因酒精偏好而选择性饲养的大鼠进行的遗传连锁分析确定了包含 NPY 基因的染色体区域（Carr 等人，1998）。与不喜欢喝酒的老鼠相比，喜欢喝酒的老鼠在几个大脑区域的 NPY 水平较低。蒂勒等人（1998）因此研究了由于目标基因破坏而完全缺乏 NPY 的小鼠的饮酒情况（Erickson 等，1996）。他们发现，与野生型小鼠相比，NPY 缺陷小鼠对含有 6%、10% 和 20%（按体积计）乙醇的溶液的消耗量有所增加。NPY 缺陷小鼠对乙醇的镇静/催眠作用也不太敏感，从乙醇诱导的睡眠中恢复得更快就表明了这一点，尽管血浆乙醇浓度与对照组没有显着差异。相比之下，与对照组相比，在通常表达该基因的神经元中过度表达标记的 NPY 基因的转基因小鼠对乙醇的偏好较低，并且对乙醇的镇静/催眠作用更敏感。这些数据提供了直接证据，表明饮酒量和抵抗力与大脑中的 NPY 水平呈负相关。

Ekstrand 等人使用小鼠角膜微囊和小鸡绒毛尿囊膜测定法（2003）发现 NPY 在体内充当有效的血管生成因子。与血管内皮生长因子（VEGF；192240）不同，NPY诱导的微血管具有明显的血管树状结构，显示出血管舒张作用。这种血管生成模式与成纤维细胞生长因子-2（FGF2；134920）诱导的血管生成模式相似，并且血管生成反应具有剂量依赖性。在缺乏 NPY Y2 受体（162642）的基因敲除小鼠中，皮肤伤口修复显着延迟。这项研究表明，NPY 可能在血管生成和血管生成依赖性生理和病理过程的调节中发挥重要作用。

在大鼠缺血后肢模型中，Lee 等人（2003）观察到交感神经 NPY 释放的刺激（通过腰交感神经切除术减弱）和 NPY-Y2 受体和形成 Y2/Y5（602001）选择性激动剂的肽酶的上调。生理浓度的外源性 NPY 还可诱导 Y5 受体，刺激新血管形成，并恢复缺血肌肉的血流和性能。离体 NPY 介导的主动脉萌芽被中和 VEGF 受体、胎儿肝激酶 1（191306）的抗体阻断，并在 eNOS 无效的小鼠中被消除（NOS3; 163729）。李等人（2003）得出结论，NPY 在生理浓度下通过激活 Y2/Y5 受体和 eNOS 介导神经源性缺血性血管生成，部分原因是由于 VEGF 的释放。

为了确定表达 NPY 和刺鼠相关蛋白（602311）的神经元在小鼠中是否是必需的，Luquet 等人（2005）将人类白喉毒素受体（126150）靶向 Agrp 基因座，这使得在注射白喉毒素后可以暂时控制 Npy/Agrp 神经元的消融。新生儿 Npy/Agrp 神经元的消融对进食的影响很小，而成人中 Npy/Agrp 神经元的消融则导致快速饥饿。卢凯等人（2005）得出结论，基于网络的补偿机制可以在新生儿 Npy/Agrp 神经元消融后形成，但当这些神经元在成人中变得必不可少时就不容易发生。

在小鼠中，Kuo 等人（2007）表明，压力通过腹部白色脂肪组织中由神经肽 Y 介导的外围机制夸大饮食引起的肥胖。暴露于寒冷或攻击等压力源导致交感神经释放 NPY，进而上调NPY 及其 Y2 受体以糖皮质激素依赖性方式存在于腹部脂肪中。NPY 的这种正反馈反应导致了腹部脂肪的增长。NPY的释放和NPY2R的激活刺激脂肪血管生成、巨噬细胞浸润以及新脂肪细胞的增殖和分化，导致腹部肥胖和代谢综合征样病症。郭等人（2007）得出的结论是，NPY 与压力一样，会刺激小鼠和人类的脂肪生长，

雷迪等人（2009）研究了秀丽隐杆线虫对病原体感染的抵抗力的自然变异。通过定量遗传分析，他们确定实验室野生株N2和野生分离株CB4856之间的病原体易感性差异是由npr1基因的多态性引起的，该基因编码哺乳动物神经肽Y受体的同源物。雷迪等人（2009）表明NPR1介导的病原体抵抗机制是通过氧依赖性行为回避而不是直接调节先天免疫。对于秀丽隐杆线虫来说，细菌是食物，但也是潜在的感染源。雷迪等人（2009）得出的结论是，他们的数据强调了对氧水平的行为反应对于在这些潜在冲突的线索之间找到最佳平衡的重要性。

帕迪拉等人（2010）使用 BrdU 标记小鼠子宫内胚胎，表明 Pomc（176830）在胚胎日（E） 10.5-E11.5 首次在下丘脑心室区的神经元细胞中表达。Npy 的表达首先出现在 E13.5 的横向细胞中，随后在下丘脑（ARH）的腹内侧弓状核中表达。一些细胞在妊娠中期表现出这些基因的共表达，而成年细胞群则表现出相互排斥的表达。进一步的研究表明，大约一半的表达 Pomc 的胚胎前体细胞随后在成年小鼠中采取了非 Pomc 的命运，并且近四分之一的成熟 Npy 阳性细胞与 Pomc 阳性细胞具有共同的祖细胞。这些发现与细胞命运决定可能受到妊娠期间因素影响的假设是一致的。重要的是，两个最具特征的 ARH 群体，即表达促食欲 NPY 的神经元和表达促厌食 POMC 的神经元，对食物摄入和能量稳态产生拮抗作用，这可能对体重和肥胖产生影响。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 神经肽 Y 多态性
NPY、LEU7PRO

作为正在进行的肥胖遗传基础研究的一部分，Karvonen 等人（1998）鉴定了 1128T-C 多态性，该多态性导致前 NPY 前体信号肽部分中残基 7（L7P）处的亮氨酸被脯氨酸取代。这种多态性与肥胖或能量代谢无关，但在正常体重和肥胖的芬兰人和肥胖的荷兰受试者中与高血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显着且一致地相关。乌西图帕等人（1998）在 14% 的芬兰人中发现了 pro7 多态性，但在荷兰人中只有 6%。NPY 中携带 pro7 的受试者的血清总胆固醇水平平均比没有该基因变异的受试者高 0.6 至 1.4 mmol/L。由于在正常体重的荷兰人中未发现 pro7 NPY 对血清胆固醇水平的影响，可以推测，肥胖者可能更容易受到基因变异的影响。据计算，在血清总胆固醇等于或高于8 mmol/L的肥胖受试者中，NPY中含有pro7的概率高达50%至60%。至少在芬兰人中，NPY pro7 形式是影响血清胆固醇水平的最强遗传因素之一。

卡沃宁等人（2000）研究了 leu7-pro NPY 多态性是否与出生体重相关。该研究包括 688 名参与图尔库冠状动脉危险因素特别干预项目的儿童。pro7 多态性始终与 5 岁和 7 岁男孩平均血清甘油三酯值升高 14% 至 17% 相关（P = 0.023）。此外，携带 pro7 等位基因的男孩的出生体重平均比 leu7 等位基因纯合的男孩高 193 克（P = 0.03）。作者得出结论，在学龄前儿童中，leu7-pro 多态性可能与血清甘油三酯浓度相关，但与血清胆固醇浓度无关。

考哈宁等人（2000）分析了来自芬兰东部的 889 名中年男性的 NPY 的 leu7-pro 多态性。即使在对许多协变量进行调整后，产生 pro7 取代的基因变体仍与平均酒精消耗量增加 34% 相关。该组中重度饮酒者的比例也较高（13.1% vs 8.2%，P = 0.10）。作者认为，人类的酒精偏好可能受到 NPY 系统的调节。

拉帕莱宁等人（2002）研究了 2 个孤立收集的欧洲裔美国人酒精依赖受试者样本（样本 1 中 307 名受试者；样本 2 中 160 名受试者）和经过精神病学筛查的欧洲裔美国人对照样本（202 名受试者）；8个人群样本，包括非洲裔美国人和欧洲裔美国人（551名受试者）；以及 4 个患有阿尔茨海默病、精神分裂症、创伤后应激障碍和重度抑郁症的个体样本（502 名受试者）。确定酒精依赖受试者和对照组之间的 L7P 等位基因频率。与筛选的欧洲美洲对照（2.0%）相比，酒精依赖受试者中 pro7 等位基因的频率较高（样本 1 中为 5.5%，样本 2 中为 5.0%）（样本 1 与对照，P = 0.006；样本 2 与对照，P = 0.03）。pro7 等位基因的归因分数（超额发病率）估计为 7.3%。没有证据表明 pro7 等位基因与酒精依赖的关联是由于与共存精神疾病有关。拉帕莱宁等人（2002）认为 NPY pro7 等位基因是酒精依赖的危险因素。

尼斯卡宁等人（2000）在 81 名 II 型糖尿病患者（41 名男性和 40 名女性；平均年龄 67.1 岁）和 105 名非糖尿病受试者中，通过超声检查评估了 L7P 多态性与颈总动脉内膜中层厚度（IMT）的关联（ 48 名男性和 57 名女性；平均年龄为 65.5 岁），并对 prepro-NPY 中的 L7P 多态性进行了基因分型。糖尿病患者中前原-NPY 中 pro7 的频率为 9.9%，对照组为 14.3%（P 为 0.360）。在整个组的协方差分析中，在调整已知危险因素后，平均颈动脉 IMT 与 L7P 多态性孤立相关（F 为 5.165；P 为 0.024）。作者得出结论，前 NPY 前体中 pro7 取代的存在与颈动脉粥样硬化的增加有关。

卡利奥等人（2003）阐明了 L7P 多态性（rs16139）在健康受试者休息期间的昼夜心血管、代谢和激素功能中的作用。与对照组相比，具有 L7P 多态性的受试者的血浆 NPY 和去甲肾上腺素浓度显着较低，胰岛素浓度较低，葡萄糖浓度较高，血浆中胰岛素-葡萄糖比率较低。L7P 多态性受试者白天的心率显着升高。作者得出的结论是，基因决定的 NPY 水平变化会对健康受试者的交感肾上腺、代谢和激素平衡的控制产生广泛的影响。