阿尔库拉亚-库辛斯卡斯综合征; ALKKUCS

有证据表明 Alkuraya-Kucinskas 综合征（ALKKUCS）是由染色体 4q27 上的 KIAA1109 基因（611565）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

ALKKUCS 是一种常染色体隐性遗传的严重神经发育障碍，其特征是关节弯曲、与脑实质发育不良相关的大脑异常和整体发育迟缓。大多数受影响的个体在子宫内或出生后不久死亡。其他异常可能包括肌张力低下、面部特征畸形以及其他器官系统（例如心脏或肾脏）的受累。少数幸存的患者患有不同程度的智力障碍，并可能出现癫痫发作（Gueneau 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

阿拉扎米等人（2015）报道了一名患有脑积水、小颌畸形、马蹄足、关节弯曲伴屈曲畸形、胸腔积液和 Dandy-Walker 畸形的胎儿（家族 13DG1900），出生后 1 小时死亡。

格诺等人（2018）报道了来自 10 个不相关家庭的 13 名患有严重神经发育障碍的个体，其中包括 Alazami 等人报道的胎儿（2015），他的父母是沙特近亲。Gueneau 等人报告的 13 名患者中（2018），来自 2 个家庭的只有 3 名患者在 7 岁、11 岁和 13 岁时还活着。7 名患者在出生至出生后几个月内死亡，3 名患者因产前超声检查发现病情而终止妊娠。此外，3个家庭有反复流产史。3 名活着的孩子（2 名立陶宛同胞和 1 名来自英国的女孩）从婴儿期起就患有全面发育迟缓和不同程度的智力障碍。受影响最轻的患者是一名来自英国的 11 岁女孩，她有行为问题和学习障碍，但能够走路和上学。产前超声检查显示严重的小头畸形（-5 SD）和白质体积减少。她具有畸形特征，包括距离过远、上斜睑裂和高弓腭，以及复杂的先天性心脏病和法洛四联症。两名立陶宛同胞有严重的智力障碍，缺乏语言和肌张力低下，导致在没有支撑的情况下无法站立，以及早发性癫痫、斜头畸形、脑部影像学显示脑实质稀疏和脑室扩大。这3名儿童患有眼球运动异常，包括动眼神经失用、远视和斜视，以及轻度关节挛缩和足部畸形。受影响较严重的10名死亡婴儿和胎儿在产前超声检查中出现异常，主要是关节弯曲伴屈曲畸形、水肿、脑部影像异常。患者有关节挛缩、拇指内收、屈指畸形、斜指畸形、握紧双手、马蹄内翻足以及手指和脚趾重叠。存在多种畸形特征，包括大头畸形、脑积水、距离过低、距离过大、眼睛小、耳朵位置低、耳朵后旋、短鼻子、鼻梁扁平、鼻孔前倾、下颌后缩、白内障、囊性水瘤和蹼颈。产前和产后脑部成像显示所有患者存在多种严重异常。异常包括心室扩大、胼胝体发育不全或缺失，皮质层压或迁移缺陷、薄实质外套膜、脑回异常、无脑畸形、神经元异位、突出的生发基质以及脑干和小脑发育不全或发育不良，通常伴有脑干扭结。其他先天性异常多种多样，但包括心包或胸腔积液、心脏或肾脏异常以及阴囊或阴茎发育不全。出生的婴儿患有肌张力低下和呼吸困难。

▼ 遗传

Gueneau 等人报道的 ALKKUCS 在家庭中的遗传模式（2018）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

沙特近亲父母所生的女婴，患有 ALKKUCS、Alazami 等人（2015）鉴定了 KIAA1109 基因中的纯合无义突变（Y519X; 611565.0001）。该患者是 143 个患有各种神经发育障碍的多重近亲家庭中的一员，他们接受了全外显子组测序。没有对该变体进行功能研究。

Gueneau 等人在来自 9 个无关家族的 12 名 ALKKUCS 患者中（2018）鉴定了 KIAA1109 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 611565.0002-611565.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在有父母 DNA 的家庭中与疾病分离。没有进行 KIAA1109 变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Gueneau 等人（2018）指出，唯一能在婴儿期后存活下来的个体存在双等位错义突变。斑马鱼中该基因的敲除导致头部缺陷和身体弯曲异常（参见动物模型）。

▼ 动物模型

维斯特雷肯等人（2009）发现果蝇中 KIAA1109 直系同源物“tweek”的缺失会导致幼虫死亡。存活到成年的稀有纯合果蝇无法长时间行走或直立并表现出癫痫发作。作者以电视连续剧《南方公园》中的卡通人物“特维克”的名字将基因命名为“tweek”，因为成年突变果蝇的行为让他们想起了这个角色。Tweek 突变导致 NMJ 突触小泡数量减少，但大小增加，自发性小泡融合过程中神经递质释放增加。tweek 突变型 NMJ 的 PI（4,5）P2 基础含量降低，神经元活动期间 PI（4,5）P2 分布发生改变，突触小泡循环也发生改变。

格诺等人（2018）指出 Kiaa1109 缺失的小鼠表现出胚胎致死性，但一些 Kiaa1109 完全缺失的果蝇可以存活；幸存的动物出现严重的神经缺陷，例如癫痫发作和无法站立或行走（tweek 表型）。格诺等人（2018）发现，与对照组相比，斑马鱼 kiaa1109 基因的吗啡啉敲低会导致脑积水或其他头部缺陷的发生频率增加，并且身体弯曲增加。然而，与小鼠不同的是，kiaa1109 基因的纯合性破坏似乎不会导致死亡。