细骨发育不良； GCLEB

致命的骨骼发育不良，伴有细骨
骨颅脾综合征
颅骨狭窄
畸胎瘤

有证据表明薄骨发育不良（GCLEB）是由染色体 11q12 上的 FAM111A 基因（615292）杂合突变引起。

常染色体显性肯尼-卡菲综合征（KCS2; 127000）也是由 FAM11A 基因突变引起的。

▼ 说明

细骨发育不良是一种围产期致命性疾病，其特征是细骨骨干薄、颅底缝过早闭合和小眼球（Unger 等人的总结，2013）。

▼ 临床特征

马罗托等人（1988）报道了一种以骨骼薄、脆和围产期死亡为特征的疾病。维洛斯等人。Maroteaux 等人（1994）在 3 个不相关的胎儿的基础上描述了一个类似的实体，并对一些患者进行了重新评估（1988）。3个受影响的胎儿表现出极其薄、致密、鱼骨状骨干、向外张开的干骺端、轻度微碎侏儒症、短指畸形、面部畸形、眼部畸形（小眼畸形、无虹膜）、三叶草头骨畸形和脾发育不全。组织病理学检查显示干骺软骨和邻近骨干骨化异常，干骺端过度建模，1 例骨骺软骨发育不良。维洛斯等人（1994）将这种情况称为“骨颅狭窄”。

托马斯等人（1998）报道了男性和女性同胞的致命性骨骼发育不良。父母非近亲结婚，具有亚裔印度背景。男婴在妊娠 35 周时死产，患有小眼症、舌强直和腹水。胸廓较小，肺部严重发育不全。由于超声图像怀疑复发，随后的妊娠在妊娠 24 周时终止。女胎额头突出，鼻梁平坦，鼻尖上翘，腹部明显隆起。四肢表现出明显的短肢，伴有多余的皮肤褶皱、小指发育不全和指趾畸形，以及明显短的拇趾。软骨骨形态明显异常。常染色体隐性遗传被认为是可能的。托马斯等人（1998）指出胎儿骨建模中的一个主要机械因素是肌肉力量；因此，胎儿运动功能减退会导致骨骼变细且质量减少。因此，任何导致胎儿运动功能减退的病症都可能导致股薄骨；然而，在胎儿运动功能减退的情况下，软骨结构是正常的。

科斯塔等人（1998）描述了受影响的兄弟；母亲患有不对称的侏儒症，这表明她可能患有显性致死基因的体细胞/种系嵌合体。雄性死产同胞在妊娠晚期在子宫内死亡。超声波检查发现两人四肢较短，并可能在妊娠中期后期出现长骨骨折。尸检时，一个胎儿没有脾脏，另一个胎儿脾脏发育不全。从影像学上看，2名男性同胞和另一名散发病例的骨干非常薄，骨干骨折，肋骨和锁骨很薄。这些同胞的颅骨矿化严重缺乏。显微镜下观察，所有 3 例软骨内骨化质量正常，但数量不足。

Brennan 和 Hall（2002）报道了一例罕见的骨骼发育不良病例，该病例发生在 31 周死产男性胎儿中，其外生殖器不明确且不对称，软骨和皮肤均显示 46,XX/46,XY 核型。

科尔尼谢夫斯基等人（2003）描述了两姐妹患有一种独特的致命性骨骼发育不良，伴有薄弱骨。非近亲结婚的波兰父母所生，有 1 个健康的女儿，两人均患有严重的宫内生长迟缓（出生体重为 1300 克，妊娠 42 周时为 1000 克，身长和头围也低于第 3 百分位），并且有宫内活动减少但羊膜正常的病史超声波上的液体体积。姐妹俩面容粗糙，前额突出，鼻子相对较大，有轻微的距离过远。尽管进行了管饲和/或父母喂养，两个婴儿的体重都没有增加。X线检查显示L5椎体呈矩形，L3和L4椎体呈椭圆形，胸椎体呈梨形。肋骨、锁骨、长骨很薄，干骺端稍微张开。妹妹的核型正常。姐妹俩在 3 个月和 5 个月大时死于肺炎。尸检显示没有先天性畸形。肋骨的病理检查显示静息软骨相当正常，但生长板紊乱，小梁形成短而稀疏，柱化不良，细胞结构减少，软骨细胞肥大不良。两名同胞的造血骨髓均延伸至生长板，这一发现与生长停滞一致。小梁形成稀疏，柱化不良，细胞结构减少，软骨细胞肥大不良。两名同胞的造血骨髓均延伸至生长板，这一发现与生长停滞一致。小梁形成稀疏，柱化不良，细胞结构减少，软骨细胞肥大不良。两名同胞的造血骨髓均延伸至生长板，这一发现与生长停滞一致。

维洛斯等人（2005）描述了阿尔及利亚血统的两兄弟患有一种独特的疾病，包括 Melnick-Needles 骨发育不良（309350）、Yunis-Varon 综合征（216340）和颅骨狭窄，他们认为这可能代表一种新的综合征。兄弟俩表现出膜骨和颅骨的骨化异常、长骨重塑缺陷，导致骨干致密、管状过度、狭窄、干骺端张开、出生后头几个月内增加的骨膜肥厚、胸廓营养不良和严重肌张力减退。一名男孩患有尿道下裂和腭裂。对 3 岁幸存男孩的随访记录显示进行性骨质减少、骨膜异常愈合缓慢、肝血管瘤、精神和运动发育迟缓、胸部畸形、牙齿萌出延迟、以及伴有脑室扩大的进行性小头畸形。该疾病与颅骨狭窄有一些共同特征，但缺乏颅骨畸形和其他一些特征。维洛斯等人（2005）建议将这种实体命名为“habrodysplasia”，源自希腊语词根“gracile”。

艾略特等人（2006）报道了 4 名婴儿（其中 2 名无关亲属和 2 名同胞）患有颅骨狭窄。常见特征包括三叶草形头骨，颅骨发育不全，长骨呈管状，干骺端呈圆形，面容畸形，脾发育不全。所有病例的骨组织学检查均显示异常的生长板和不规则的短柱。静息软骨显示出多形性软骨细胞，细胞结构增加，并形成独特的假柱。放射学研究还表明，异常的头骨是由于颅骨发育不全而不是真正的颅缝早闭造成的。艾略特等人（2006）指出了与 Hallermann-Streiff 综合征（HSS; 234100）的一些放射学和组织学相似之处。作者得出结论，“骨颅狭窄”一词描述这种综合征是不准确的，并建议使用“骨颅脾综合征”（见下面的术语）。Spear（2006）报告了 Elliott 等人报告的一名受影响的韩国男孩的进一步临床细节（2006）在 9 小时内死于心脏骤停。尸检显示颅骨顶骨缺失、颅骨矿化不足、多小脑回、Kleeblattschaedel（三叶草颅骨异常）、锁骨和肋骨薄、管状过度、纤细、长骨弓形、小肢畸形、骨折、面部畸形、眼睛畸形和脾发育不全。Spear（2006）推测同源框基因（参见例如MSX2；123101）可能参与该病症的发病机制。

史密斯等人（2007）报道了健康、无血缘关系的父母所生女性的薄骨发育不良的产前检查结果。婴儿出生时就被发现生殖器发育不全，并伴有阴唇融合，此前在该疾病中未曾描述过这种情况。

尼霍尔姆等人（2008）描述了一名患有细长骨发育不良（gracile）的活产婴儿，该婴儿早期致命，并建议当超声检查中发现四肢缩短、头颅骨突出、桡骨或尺骨弯曲以及骨折时，应怀疑该疾病的产前诊断。

▼ 遗传

Unger 等人在 GCLEB 患者中发现了 FAM111A 基因的杂合突变（2013）从头开始。

▼ 分子遗传学

Unger 等人在 5 名薄弱骨发育不良患者和 5 名常染色体显性 Kenny-Caffey 综合征（KCS2; 127000）患者中进行了研究（2013）鉴定了 FAM111A 基因中 6 个突变的杂合性（分别为 615292.0001-615292.0006）。在可从父母双方获得 DNA 的 7 个家庭中，突变被证实是从头出现的。千基因组计划或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中未发现任何突变。作者得出结论，KCS2 和薄骨发育不良代表不同严重程度的等位基因疾病。

▼ 命名法

Spear（2006）指出术语“颅骨狭窄”或颅缝过早融合已被“颅缝早闭”所取代。Spear（2006）在详细回顾有关薄弱骨发育不良临床报告的文献时发现，只有 2 名患者明确记录有颅骨狭窄（Verloes 等，1994；Kozlowski 等，2002），其中 1 名患者进行了融合仅限于 1 至 2 厘米的片段。事实上，据报道大多数患者的缝线都变宽了。Spear（2006）同意 Elliott 等人的观点（2006），他提出了“骨颅脾综合征”这一术语。