芳香酶缺乏症

由于胎盘芳香酶缺乏而导致女性假两性畸形

芳香酶缺乏症是由染色体 15q21 上 CYP19A1 基因（107910）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

芳香酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，个体无法合成内源性雌激素。如果胎儿缺乏芳香酶活性，胎儿肾上腺产生的硫酸脱氢表雄酮不能通过胎盘转化为雌激素，而是在外周转化为睾酮，导致胎儿和母亲男性化。男性化表现为女婴假两性畸形，母亲多毛和痤疮；产妇指标在分娩后消失。受影响的女性通常在出生时就被诊断出患有假两性畸形。这些女孩在儿童期和青春期可能出现卵巢囊肿和骨成熟延迟，她们在青春期表现为原发性闭经、乳房发育失败、男性化和性腺功能亢进性功能减退。受影响的男性出生时没有明显的缺陷。他们的临床症状包括身材高大、骨骼成熟延迟、骨骺闭合延迟、骨痛、太监身体比例和过度肥胖。雌激素替代疗法可逆转男性和女性的症状（Jones 等人，2007 年总结）。

▼ 临床特征

芒果等人（1978）报道了一位初产妇的病例，该病例显示尿中雌激素排泄量低，并且通过体外测定证明缺乏胎盘芳香酶活性。Shozu 等人似乎首次报告了已得到充分证实的胎盘芳香酶缺乏症（1991）。这种缺陷导致母亲在怀孕期间男性化和女性胎儿的假两性畸形。妊娠晚期，母体血清中雌激素水平较低，雄激素水平较高。母亲阴道生下一名 46,XX 足月活婴儿，该婴儿表现出男性外生殖器，阴茎极大增大，后阴囊皱襞完全融合，阴囊唇皱襞皱褶，阴茎根部有一个鼻道。阴茎。分娩后，母亲的男性化表现逐渐消失，婴儿也平稳成长。婴儿血清中免疫反应性 17-β-雌二醇水平在 2 至 6 个月时正常。目前尚不清楚芳香化缺陷是否仅存在于胎盘中，还是存在于她的整个身体中。

Bulun（1996）回顾了当时已知的 7 名报道有 P450arom 基因缺陷的受影响个体的芳香酶缺乏的临床特征，其中包括 1 名日本女婴儿（Shozu 等，1991）、1 名美国青春期女性（Conte 等，1991）。 1994），以及 2 名美国成年同胞，1 名女性和 1 名男性（Morishima 等，1995）。这些病例的表型包括妊娠后半期的母亲男性化；受影响的新生儿女性出现阴蒂肥大和后阴唇融合；受影响的成年女性缺乏生长突增、乳房发育、原发性闭经、男性化和多囊卵巢。虽然仅报告了 1 名受影响的男性，但出生时生殖器正常，青春期发育正常，成年身材极高（大于 3 个标准差），患有骨质疏松症、大睾丸发育不良、

Maffei 等人对一名患有芳香酶缺乏症的 29 岁男性进行了研究（2004）报道了持续的线性生长、太监身体比例、弥漫性骨痛和双侧隐睾。该患者患有复杂的代谢障碍综合征，其特征是胰岛素抵抗、2 型糖尿病、黑棘皮症、脂肪性肝炎和早熟动脉粥样硬化的迹象。高剂量睾酮治疗导致雌二醇与睾酮比例严重失衡，并导致胰岛素抵抗和 2 型糖尿病。雌激素治疗改善了黑棘皮病、胰岛素抵抗和脂肪性肝炎，同时血糖也得到改善2 个颈动脉斑块得到控制和消失。睾丸活检显示生殖细胞完全耗尽，这可能是由于同时存在双侧隐睾所致。作者得出的结论是，这一芳香酶缺乏症病例证实了之前有关骨骼成熟和矿化的数据，并揭示了年轻芳香酶缺乏男性早熟患心血管疾病的高风险。

▼ 生化特征

Bulun（1996）回顾了当时已知的 6 名女性和 1 名男性报告有 P450arom 基因缺陷的芳香酶缺乏的实验室结果。研究结果包括：（1）孕妇的母体血清雌二醇和雌三醇极低，但母体血清睾酮非常高；（2）受影响的女性在婴儿期卵泡刺激素（FSH）水平较高且雌三醇检测不到；（3）受影响女性青春期多囊卵巢、高 FSH 和黄体生成素（LH）水平的超声检查结果；（4）成年受影响男性的雌二醇检测不到，但 FSH 和 LH 水平非常高、骨骺未融合和骨质疏松症以及精液分析异常（Bulun，1996）。

▼ 临床管理

Smith等人报道了这种雌激素缺乏的情况，以及由于雌激素受体（133430.0002）突变而导致雌激素抵抗的情况（1994），证明雄激素不仅仅负责男性峰值骨量的建立；患有这两种遗传疾病的男性患有骨质疏松症。比莱兹基安等人。Morishima 等人（1998）发现，用结合雌激素治疗 3 年导致患者骨量恢复（1995）患有芳香酶缺乏症。

雌激素替代疗法可以逆转患有芳香酶缺乏症的男性和女性的症状（Jones 等人总结，2007 年）。

▼ 分子遗传学

伊藤等人（1993）描述了在临床和生化证据的基础上怀疑芳香酶缺乏的病例中 CYP19A1 基因（107910.0001-107910.0002）中 2 个突变的复合杂合性。患者为18岁46，XX女性，患有性幼稚症、原发性闭经、出生时外生殖器不明确、多囊卵巢。他们表示，这是第一例报道的成人芳香酶缺乏症的明确病例。

原田等人（1992）在 Shozu 等人报道的病例中证明了芳香酶缺乏（1991）是由胎儿遗传缺陷导致的异常芳香酶蛋白分子的表达引起的。具体来说，CYP19A1 基因被发现有一个 87 bp 的插入片段，编码框内的 29 个氨基酸，没有终止密码子。该插入片段位于正常基因6号外显子和6号内含子之间的剪接点，多余的DNA片段是6号内含子的第一部分，只不过其最初的GT改为GC。通过在COS-7细胞中瞬时表达，发现患者的芳香酶cDNA含有一种具有微量活性的蛋白质。原田等人（1992）认为胎盘芳香酶基因的缺陷是婴儿基因型的一个特征，可能是遗传的，因为父母是“五等亲”近亲。他们表明，后代是纯合的，因为父母双方都存在杂合状态的缺陷（107910.0003）。

在一对患有芳香酶缺乏症的兄妹中，森岛等人（1995）鉴定了芳香酶基因突变的纯合性（107910.0004）。这些兄弟姐妹的父母都是意大利血统，并且是近亲结婚。尽管受影响的男性身材很高，具有太监般的外表，但他是异性恋且性活跃。存在大睾丸，估计睾丸总体积为 34 毫升。骨龄14.5岁；仅融合股骨近端骨骺。上段与下段之比为0.84。血清雄激素浓度均显着升高，但血清雌酮和雌二醇浓度未检测到。血清 FSH 和 LH 浓度升高。所有部位的骨量均减少。经过倍美力治疗后，出现了持续的线性生长，6个月内停止，手和腕部的所有骨骺完全融合。血清 LH 和 FSH 浓度下降至仅略微升高的水平。估计睾丸体积从 34 毫升减少到 28 毫升。所有部位的骨量都急剧增加。雌激素治疗没有副作用。性欲或性取向没有变化。

林等人（2007）报道了来自3个家族的4名患者（46,XX），他们具有不同程度的雄激素化和青春期衰竭，他们是CYP19A1基因突变的纯合子或复合杂合子。功能研究显示，尽管子宫内雄激素化显着，但发生乳房发育的患者中残留芳香酶活性较低。

▼ 动物模型

莱辛等人（1981）表明 Sebright Bantam 鸡的母鸡羽毛特征也存在类似的损伤。此外，他们得出结论，这种性状是由影响芳香酶活性的调节突变引起的（Leshin et al., 1981）。乔治等人（1990）表明 Golden Campine 鸡的母鸡羽毛特征与 Sebright Bantam 鸡的相同；事实上，它可能是同一个基因，坎宾犬的特征源自塞布赖特犬。在鸡中，该性状表现为不完全显性；平均而言，杂合子表达的腺外芳香酶水平是纯合子的一半。

费舍尔等人（1998）通过有针对性地破坏 cyp19 基因，产生了缺乏功能性芳香酶的小鼠。雄性和雌性基因敲除小鼠出生时具有 F1 父母预期的孟德尔频率，并生长至成年。9周龄时，雌性基因敲除小鼠表现出外生殖器和子宫发育不全。卵巢含有大量含有丰富颗粒细胞的卵泡，并且有窦形成的证据，在排卵前似乎停滞了。不存在黄体。此外，基质增生，其结构似乎是闭锁卵泡。乳腺的发育与青春期前女性的发育相似。同龄雄性小鼠的内部解剖结构基本正常，但由于分泌物质含量增加，雄性副性腺增大。睾丸看起来正常。雄性基因敲除小鼠能够繁殖并产生大约平均大小的窝仔。虽然血清雌二醇水平处于检测限，但睾酮水平升高，卵泡刺激素和黄体生成素水平也升高（参见 152780）。这些动物的表型与之前报道的雌激素受体敲除小鼠的表型显着不同，其中雌激素受体-α（ESR1；133430）通过靶向破坏而被删除。

罗伯逊等人（1999）研究了由于 cyp19 基因被靶向破坏而缺乏芳香酶的小鼠的精子发生。缺乏芳香酶的雄性小鼠最初具有生育能力，但逐渐发展为不育，直到它们繁殖幼崽的能力严重受损。尽管促性腺激素或雄激素没有减少，但缺乏芳香酶的小鼠在 4.5 个月至 1 年间出现了精子发生中断。精子发生主要在早期精子形成阶段停滞，其特征是细胞凋亡增加和多核细胞出现，圆形和细长精子细胞显着减少，但支持细胞或早期生殖细胞没有变化。此外，间质细胞增生/肥大明显，可能是循环黄体生成激素增加的结果。研究结果表明，芳香酶的局部表达对于精子发生至关重要，并为雌激素对男性生殖细胞发育和生育力的直接作用提供了证据。

芳香酶基因敲除（ArKO）小鼠缺乏功能性 Cyp19 基因，无法合成内源性雌激素。琼斯等人（2000）检查了雄性和雌性 ArKO 小鼠的脂肪沉积，观察到这些动物比野生型同窝小鼠逐渐积累了更多的腹内脂肪组织，这反映在性腺和肾下部位脂肪细胞体积的增加。这种肥胖的增加并不是由于进食过多或静息能量消耗减少所致，而是与自发体力活动水平降低、葡萄糖氧化减少和去脂体重减少有关。在 ArKO 动物的肝脏中观察到脂滴的显着积累。研究结果表明，雌激素在维持男性和女性脂质稳态中发挥着重要作用。同样，海涅等人（2000）研究了雄性和雌性 Esr1 敲除小鼠，发现该受体的信号传导对于雌性和雄性白色脂肪组织至关重要。男性肥胖涉及减少能量消耗而不是增加能量摄入的机制。

Bulun（1996）描述了斑点鬣狗可能缺乏芳香酶的动物模型。