先天性心脏缺陷、面部特征畸形和智力发育障碍; CHDFIDD

有证据表明先天性心脏缺陷、畸形面部特征和智力发育障碍（CHDFIDD） 是由染色体 7p14 上的 CDK13 基因（603309） 杂合突变引起的。

▼ 临床特征

西夫林等人（2016） 报道了 7 名无关的儿童，年龄从婴儿期到 12 ，患有与房间隔和/或室间隔先天性心脏缺陷相关的综合征。 两名患者患有肺动脉瓣异常。 每个患者都有可识别的面部格式塔，其特征是距离过远、上斜睑裂、内眦赘皮、上睑下垂、斜视、耳朵后旋、薄上唇和小嘴。 所有人都患有整体发育迟缓，行走和语言习得显着延迟以及智力障碍。 四名患者出现癫痫发作。 3 名患者有轻度小头畸形，4 名患者有喂养困难。 脑部影像学检查显示，3 例患者胼胝体发育不全，1 例患者小脑蚓部下半部和小大脑皮层发育不全，1 例患者脑室周围白质软化。 更多变化的特征包括手指的弯曲指和/或弯曲指、张力减退和关节过度活动。 一名患者出现痉挛。

汉密尔顿等人（2018） 报告了另外 9 名患有 CHDFIDD 的患者，年龄从 3.5 岁到 16 岁不等。 这些患者患有整体发育迟缓和不同程度的智力障碍，通常伴有学习障碍和自闭症特征。 除了一只以外，所有的动物从婴儿期起都存在严重的喂养困难，尽管只有一些生长缓慢。 所有人都有一个共同的颅面形态，包括短的上斜睑裂、远眼角或距距过远、内眦赘皮、小嘴、薄上唇、低位或后旋的耳朵以及卷发。 大多数人有指异常，包括指趾畸形和突出的胎垫，2 人有结构性心脏异常，1 人有癫痫发作。

▼ 分子遗传学

Sifrim 等人在 7 名患有 CHDFIDD 的无关儿童中进行了研究（2016） 鉴定了 CDK13 基因（603309.0001-603309.0004） 中的杂合错义突变。 其中六种突变被证明是从头发生的； 第七名患者的父亲 DNA 无法获得，但他的母亲不携带该变异。 四名患者携带相同的突变（N842S；603309.0001）。 所有突变都发生在高度保守的蛋白激酶结构域中，分子模型预测这些突变会损害 ATP 结合、酶活性必需的镁离子的结合或与细胞周期蛋白 K 的相互作用（603544）。 其中 6 名患者是从 518 名三人组中确定的，其中一名患有综合征性先天性心脏病的儿童接受了外显子组测序； 第7名患者是86例单身病例中的1例。 统计分析表明，与无效突变模型下预期的情况相比，患者中 CDK13 基因的从头错义突变显着丰富（p = 2.26 x 10（-12），Bonferroni 校正 p = 0.05）。 没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

汉密尔顿等人（2018） 报告了另外 9 名与 CDK13 基因新生杂合突变相关的不相关的 CHDFIDD 患者，这些患者是通过全外显子组测序鉴定的（参见例如 603309.0001-603309.0002；603309.0005-603309.0006）。 除了 1 名患者存在剪接位点突变外，所有突变都是影响高度保守残基的错义取代。 所有突变，包括剪接位点突变，都发生在蛋白激酶结构域内，并且在gnomAD数据库中未发现任何突变。 分子建模和结构分析表明，所有错义变体都会引起键合和/或结构的变化，这可能会导致催化活性的显着损失。 汉密尔顿等人（2018） 假设存在显性失活效应，其中突变错义变体会将细胞周期蛋白 K 隔离到无活性复合物中或与活性复合物竞争与底物的结合。 未进行变体的体外功能表达研究。