努南综合症4； NS4

有证据表明 Noonan 综合征 4（NS4）是由染色体 2p22 上的 SOS1 基因（182530）杂合突变引起的。

有关努南综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NS1（163950）。

▼ 说明

Noonan 综合征 4（NS4）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为多种表型，包括身材矮小、先天性心脏缺陷和面部畸形（Ferrero 等人总结，2008 年）。患者常有外胚层异常，如毛周角膜炎、卷发和眼睑下垂（Tartaglia 等，2007；Zenker 等，2007）。

▼ 临床特征

罗伯茨等人（2007）和塔尔塔利亚等人（2007）描述了由 SOS1 基因突变引起的努南综合征表型，该表型属于努南综合征谱系，但很独特。罗伯茨等人（2007）指出了两个显着差异：与没有 SOS1 或 PTPN11 突变的患者相比，有 SOS1 突变的患者肺动脉瓣狭窄更常见，与有 PTPN11 突变的患者相比，有 SOS1 突变的患者房间隔缺损相对罕见。塔尔塔利亚等人（2007）指出，与一般 Noonan 人群相比，SOS1 突变个体中的外胚层特征（包括毛周角化症和卷发）明显更为普遍。他们观察到 15 名携带 SOS1 突变的个体中，只有 2 人的身高低于第三个百分位，而努南综合征患者和 PTPN11 突变患者的患病率约为 70%。相比之下，在 SOS1 突变患者中，巨头畸形的比例过高。只有一名携带 SOS1 突变的个体患有智力障碍，这可能归因于新生儿时的危重疾病。相比之下，30% 的努南综合症儿童需要特殊教育。

曾克等人（2007）报道，带有 SOS1 突变的努南综合征患者通常有外胚层表现，包括面部毛周角化症、稀疏眉毛、卷发，以及 1 名患者出现鱼鳞病样皮肤改变。Zenker 等人将先前研究中 42 名 PTPN11 突变患者的临床特征与当前研究中 28 名 SOS1 突变患者的临床特征进行比较（2007）证实，与 PTP11 突变患者相比，SOS1 突变患者毛周角化症/过度角化皮肤和卷发的患病率显着更高（分别为 58% vs 6% 和 78% vs 34%）。此外，与具有 PTPN11 突变的 NS 患者相比，具有 SOS1 突变的 NS 患者更容易观察到眼下垂（80% vs 54%）。

费雷罗等人（2008）报道了一名因 SOS1 突变而患有努南综合征的新生儿（T266K; 182530.0002）。他出现面部畸形和产前异常，与其他先天性缺陷无关。妊娠的特点是羊水过多和胎儿颈项透明度增加。畸形的面部特征包括距离过远、内眦赘皮、鼻梁扁平、耳朵位置低、后旋、脖子短。其他特征包括中度肺动脉瓣狭窄和双侧隐睾。24 个月大时发育里程碑正常。未见凝血异常。

范特里尔等人（2017）报告了一个 3 代家庭中有 10 名成员患有 NS4。这些患者的年龄从 8 岁到 73 岁不等，表型表达各不相同，从几乎没有临床特征到典型表现。3 名家庭成员具有 NS4 的暗示性面部特征，而 2 名则具有典型的面部特征。4 名患者患有漏斗胸。7名患者患有上睑下垂，6名患者眉毛稀疏。1 名患者出现智力迟缓，5 名患者出现运动迟缓。其中两人患有感音神经性听力损失。所有患者均没有身材矮小、淋巴管发育不良、隐睾、皮肤异常或先天性心脏病。

▼ 其他特点

马斯切罗尼等人（2008）报道了一名患有 NS4 的女孩，她在 13 岁时就出现右脚和脚踝肿胀和剧烈疼痛，这被发现是由色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS）引起的。组织学上，滑膜增生，绒毛被多层反应性滑膜细胞覆盖，组织纤维母细胞和毛细血管增生。病史显示，她患有先天性肺动脉瓣狭窄和室间隔缺损，以及部分凝血因子 VIII 和 XI 缺陷的凝血病。体格检查：身材矮小，头发卷曲，眉毛稀疏，眼距过大，鼻梁扁平，内眦赘皮，淡蓝色眼珠突出，双侧下垂，嘴唇厚，耳垂低后倾，耳轮增厚，面部毛周角化症，乳头间距宽，漏斗胸和脊柱侧弯。精神运动和认知发展正常。马斯切罗尼等人（2008）认为PVNS 是一种增殖性病变，可能是Noonan 综合征表型谱的一部分。

汉娜等人（2009）报道了 2 个近亲兄弟所生的兄弟患有努南综合征样疾病，伴有多发性巨细胞病变。一名 4.5 岁男孩就诊，有 2 年双侧下颌进行性肿胀史。考虑初步诊断为天使（118400）。放射学研究显示下颌支的多房性病变，与巨细胞病变一致。男孩6.5岁的弟弟出现严重肺瓣膜狭窄，下颌骨多房性病变与弟弟相似。两个男孩都具有努南综合征的特征性面部特征，包括前发际线高、额叶隆起、前额毛囊角化过度（毛发角化症）、鼻梁凹陷、距离过远、下斜睑裂、耳朵位置低且向后倾斜，带有粗螺旋。其他特征包括短脖子和宽间距的乳头。两人均表现出正常发育和正常身材。父亲表现出较轻微的疾病特征，长脸、下斜的睑裂、低位的耳朵和宽阔的乳头。分子研究发现所有 3 个人的 SOS1 基因（W432R；182530.0006）均存在杂合突变。

▼ 分子遗传学

罗伯茨等人（2007）和塔尔塔利亚等人（2007）在努南综合征患者中发现 SOS1 基因（182530）突变，而 PTPN11（176876）或 KRAS2（190070）没有突变。编码酪氨酸磷酸酶 SHP2 的 PTPN11 的功能获得性突变导致大约 50% 的努南综合征病例，不到 5% 的病例是由 KRAS2 突变引起的。SHP2 是 RAS-ERK MAP 激酶（MAPK；参见 176948）级联激活所必需的，努南综合征突变体增强了离体和小鼠体内的 ERK 激活。表型相关的心面皮肤综合征（CFCS; 115150）是由 4 个不同基因之一的功能获得性突变引起的：KRAS、BRAF（164757）、MEK1（176872）或 MEK2（601263）。这些疾病的共同特征可能是 ERK 激活增加所致（Roberts 等，2007）。这些疾病基因的发现已确定努南综合征和相关特征为 RAS-MAPK 信号传导失调疾病（Tartaglia 等，2007）。努南综合征相关的 SOS1 突变是编码增强 RAS 和 ERK 激活的产物的超形态。它们代表了努南综合征的主要原因，也是激活与人类疾病相关的 RAS 鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）突变的第一个例子。

曾克等人（2007）在一大群患有 NS-CFCS 谱系疾病的患者中研究了 SOS1，这些患者之前的 PTPN11、KRAS、BRAF、MEK1 和 MEK2 突变检测呈阴性。在 28% 的努南综合征患者中发现了 SOS1 的错义突变，从而证实 SOS1 是该疾病的第二个主要基因。

van Trier 等人在隔离 NS4 的 3 代家庭的 10 名受影响成员中（2017）在 SOS1 基因中发现了一个杂合错义突变（P1045R; 182530.0007）。通过 NS 基因组的下一代测序在先证者（患者 IV-8）中鉴定出该突变，并通过桑格测序在其他家庭成员中鉴定出该突变。没有发现其他具有不确定意义的致病突变或变异。10 名家庭成员之间存在一系列临床表现，从几乎没有 NS4 特征到典型表现。该家庭是 van Trier 等人先前研究的 NS 队列的一部分（2015）。