克利夫斯特拉综合征 1; KLEFS1

染色体 9q34.3 缺失综合征
9q- 综合征
9q 亚端粒缺失综合征

有证据表明 Kleefstra 综合征 - 1（KLEFS1）是由 EHMT1 基因（607001）的杂合突变引起，该基因位于染色体 9q34.3 缺失综合征区域内。

▼ 说明

9q 染色体亚显微亚端粒缺失与可识别的精神发育迟滞综合征相关（Harada 等，2004；Iwakoshi 等，2004；Stewart 等，2004；Neas 等，2005）。9q亚端粒缺失综合征患者的共同特征是严重智力低下、张力减退、短（小）头畸形、癫痫发作、扁脸伴距离过远、鼻翼前倾、鼻孔前倾、下唇外翻、大舌鲤鱼嘴和心脏缺陷。

克利夫斯特拉综合征的遗传异质性

KLEFS2（617768）是由染色体 7q36 上的 KMT2C 基因（606833）突变引起的。

▼ 临床特征

克莱夫斯特拉等人（2009）报道了通过常规染色体测试或全基因组阵列分析鉴定出 16 例 9q 缺失的患者，以及另外 6 例具有基因内 EHMT1 突变和正常染色体研究的患者。所有患者均表现出缺失综合征的核心表型，包括智力低下、无语言发育、肌张力减退和特征性面部特征。面部特征包括小头畸形、短头畸形、距过远、一字畸形、中面部发育不全、舌头突出、下唇外翻和下颌前突。出生体重往往比正常体重增加，许多人患有儿童肥胖症。运动功能延迟，但除 1 名患者外，所有患者均能够行走 2 至 3 年。八名患者患有先天性心脏病，包括房间隔缺损或室间隔缺损、法洛四联症、主动脉缩窄、二尖瓣主动脉瓣和肺动脉瓣狭窄。七名患者出现癫痫发作。不太常见和多变的特征包括小阴茎、隐睾、膀胱输尿管反流、气管/支气管软化和胃食管反流。脑成像一般正常，但有些显示脑室扩张、髓鞘形成异常或其他轻微变化。五名成年患者在青春期左右表现出突然的行为变化，但后来又恢复了一些。异常包括冷漠、攻击性时期、精神病、自闭症特征、紧张症、双向情感障碍以及日常功能和认知能力的退化。基因型/表型与缺失大小或缺失与突变之间没有明显的相关性。克莱夫斯特拉等人。

范霍文等人（2011）回顾了 3 名无关女性的临床病史，她们的年龄分别为 43 岁、33 岁和 19 ，患有 Kleefstra 综合征。其中两个在 EHMT1 基因中具有杂合基因内功能丧失突变，第三个具有包含 EHMT1 基因的杂合 9q34.3 微缺失。所有人从童年早期起就出现精神运动发育迟缓，并表现出行为逐渐退化。最年长的患者从 38 岁开始就表现出整体功能下降，需要住院治疗。另外 2 名患者在青春期左右出现行为退化。成年后进行体格检查时，所有人都表现出克莱夫斯特拉综合征的特征性面部特征，以及手臂、腿、手和脚的僵硬弯曲以及运动功能迟缓。异常行为包括冲动、言语不善、重复行为、社交互动受限、冷漠以及对外部刺激反应不佳。所有人都严重残疾。两名老年患者均出现紧张症症状，脑部影像学检查均显示白质异常。所有患者的睡眠-觉醒模式均受到干扰。研究结果与神经退行性或神经退行过程一致。

▼ 遗传

大多数克利夫斯特拉综合征病例是由新生突变引起的。然而，威廉森等人（2011）报道了 2 个不相关的家庭，其中受影响的儿童从一位轻度受影响的母亲那里继承了间质 9q34.3 缺失，而该母亲因该缺失而存在体细胞镶嵌。两位母亲的特征包括学习困难和轻度面部畸形，如中面部发育不良、睑裂上斜、鼻根凹陷和鼻孔前倾。第一个家族携带 233 kb 的缺失，其中 EHMT1 基因内含子 4 中有一个近端断点，CACNA1B 基因（601012）中有一个远端断点。第二个家族携带一个 179 至 210 kb 的缺失，在 EHMT1 基因上游有一个近端断点，并消除了 EHMT1 基因的至少 5 个外显子。威廉森等人。

▼ 细胞遗传学

尽管这一可识别实体的表型被认为是一种连续基因缺失综合征，但有证据表明，核心表型是由于编码染色质组蛋白甲基转移酶-1（607001）的一个基因 EHMT1 的单倍体不足所致。克莱夫斯特拉等人（2006）对具有平衡易位 t（X;9）（p11.23;q34.3）的女性的断点进行了表征，发现 9 号染色体断点破坏了内含子 9 中的 EHMT1 基因。患者呈现出 9q 的典型特征亚端粒缺失综合征，包括严重精神发育迟滞、面部畸形、心脏异常、癫痫发作、听力损失和行为问题。

克莱夫斯特拉等人（2009）通过常规亚端粒染色体测试检查了 16 名发现有 9q 缺失的患者的缺失大小。最初，7 名患者通过 FISH 鉴定，7 名患者通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）鉴定，2 名患者通过微阵列分析鉴定。缺失断点和大小各异：最常见的缺失，在 6 名患者中发现，范围从 700 kb 到 1.3 Mb。最大的缺失为 3.1 Mb，从 CACNA1B 基因（601012）延伸到 OLFM1 基因（605366）。最小的缺失为 40 kb，仅包含 EHMT1 基因的外显子 11 至 25。缺失最大的患者患有多种先天性异常，如小阴茎、睾丸未降、膀胱输尿管反流和主动脉缩窄。

▼ 分子遗传学

克莱夫斯特拉等人（2006）在具有典型 9q-表型（607001.0001-607001.0002）的患者的 EHMT1 基因中鉴定出 2 个杂合的从头突变，一个无义突变和一个移码突变。在他们报告的 5 名患者中，Kleefstra 等人（2006）指出，2 名突变患者与 3 名缺失患者一样受到严重影响，而具有典型 9q 缺失的患者受到的影响与文献中描述的患者一样严重。

Kleefstra 等人在 24 名临床表型与 9q 缺失综合征一致且染色体检查正常的患者中，有 6 名患者进行了研究（2009）鉴定了 EHMT1 基因中的 6 个不同的基因内突变（例如，C1042Y，607001.0003；R260X，607001.0004）。高度保守的残基中有 2 个无义突变、1 个缺失、2 个剪接位点突变和 1 个错义突变。对这 6 名患者和另外 16 名具有较大 9q 缺失的患者进行表型比较，结果显示没有基因型/表型相关性。克莱夫斯特拉等人（2009）得出结论，EHMT1 的单倍体不足是该疾病表型特征的基础。

亚岑科等人（2009）描述了 28 名具有 9q34.3 亚端粒缺失的无关患者的基因组重排。描述了四个不同的类别：末端缺失、间质缺失、衍生染色体和复杂重排。每种类型都会导致 EHMT1 基因的单倍体不足和特征表型。7 名（25%）患者存在从头间质缺失，7 名（25%）患者存在衍生染色体或复杂重排，14 名（50%）患者存在真正的末端缺失。在断点处经常观察到散布的重复元素（包括 Alu、LINE、LTR 和 STR）。重复元件可能发挥重要作用，为底物提供特定的 DNA 二级结构，稳定断裂的染色体，或协助 DNA 双链断裂修复或修复由折叠叉产生的单个双链 DNA 末端。断点连接的序列分析表明，亚端粒缺失可以通过同源和非同源重组机制、端粒捕获事件、从头端粒合成或多步断裂-融合-桥循环来稳定。

遗传异质性

Kleefstra 等人在 9 名 EHMT1 突变阴性患者中，有 4 名具有 Kleefstra 综合征的核心表型特征，但具有表型异质性，称为 Kleefstra 综合征谱（KSS）（2012）鉴定了编码表观遗传调节因子的 4 个基因的从头突变：MBD5（611472）、MLL3（606833）、SMARCB1（601607）和 NR1I3（603881）。这些患者共有的表型特征包括智力障碍和儿童期肌张力低下（所有患者均存在），以及行为问题、一字性和中面部发育不全（大多数患者）。否则，表型变化很大。使用果蝇，Kleefstra 等人（2012）证明MBD5、MLL3和NR1I3与EHMT1合作；SMARCB1 已知可直接与 MLL3 相互作用。