肌球蛋白，重链 9，非肌肉； MYH9

细胞肌球蛋白重链，A 型
肌球蛋白，重链，非肌肉，A 型；NMMHCA
非肌肉肌球蛋白 IIA
NMHC IIA

HGNC 批准的基因符号：MYH9

细胞遗传学位置：22q12.3 基因组坐标（GRCh38）：22:36,281,280-36,387,967（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

赛斯等人（1990）提供了在成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞中表达的人类非肌肉肌球蛋白重链的分子遗传学特征。推导的 1,247 个氨基酸与肌节 MHC 具有弱同源性（33%），但与平滑肌 MHC 具有约 72% 的同源性。与通过多基因家族成员的表达产生多样性的脊椎动物肌节 MHC 不同，非肌肉 MHC 基因中使用替代的聚腺苷酸化位点来生成编码相同蛋白质的多个转录本。

达波利托等人（2002）克隆小鼠Myh9。推导的 1,960 个氨基酸蛋白与人类 MYH9 具有 98% 的同一性。Northern 印迹分析检测到小鼠肝脏、脾脏、肺和肾脏中有丰富的 Myh9 表达，但骨骼肌或睾丸中没有表达。

▼ 基因功能

图瑟克等人（1991）观察到，针对由预测的氨基酸序列制成的肽而产生的抗血清与白细胞细胞系中的 224-kD 多肽特异性反应，并且在这些细胞中诱导单核细胞和粒细胞分化期间该蛋白质被上调。细胞肌球蛋白重链可能是负责骨髓细胞系运动的主要收缩蛋白，因为在这些细胞中没有检测到肌节肌球蛋白重链的 mRNA。

Jacobelli 等人通过筛选小鼠 T 细胞 cDNA 中的肌球蛋白家族成员，然后进行蛋白质印迹分析（2004）发现 Myh9 是唯一易于且高度可检测的 II 类非肌肉肌球蛋白。延时荧光显微镜表明，在 T 细胞爬行过程中，Myh9 表达在尾足动物中丰富。在遇到抗原呈递细胞（APC）上的抗原后，Myh9 在形成免疫突触时重新分布到 T 细胞-APC 界面。进一步的成像和 siRNA 分析表明，Myh9 是 T 细胞尾足形态所必需的，但不是突触形成所必需的。TCR 诱导的 Myh9 多聚化结构域的磷酸化表明，肌球蛋白马达的失活可能是抗原识别过程中 T 细胞“停止”反应的关键步骤。

Chung 和 Kawamoto（2004）鉴定了一个内含子区域，他们指定为 32kb-150，位于人类 NMHCA 基因转录起始位点下游 32 kb 处，作为转录调控区域。在测试的 IRF 蛋白中，只有 IRF2（147576）在体外以及 HeLa 细胞和小鼠成纤维细胞中与 32kb-150 范围内的干扰素刺激反应元件（ISRE）结合。IRF2 在报告基因测定中充当转录激活剂。佛波酯 TPA 可触发人早幼粒细胞 HL-60 细胞分化为巨噬细胞，上调 NMHCA 和 IRF2 的表达。Chung 和 Kawamoto（2004）得出结论，在 TPA 诱导的 HL-60 细胞分化过程中，IRF2 通过 32kb-150 促进 NMHCA 基因的转录激活。

威尔逊等人（2010）表明非肌肉肌球蛋白 II 在爬行细胞的肌节蛋白网络分解中具有直接作用。在进行运动的鱼类角膜细胞中，肌球蛋白 II 集中在网络分解率较高的后方区域。在去污剂提取的细胞骨架中，ATP 激活肌球蛋白 II，导致肌节蛋白网络的后部局部分解。肌球蛋白 II 活性的抑制和肌节蛋白丝的稳定协同阻碍细胞运动，表明存在 2 条分解途径，其中之一需要肌球蛋白 II 活性。威尔逊等人（2010）得出的结论是，他们的结果确立了肌球蛋白 II 作为肌节蛋白网络分解酶的重要性，并提出肌动球蛋白网络的逐渐形成和重组提供了一个内在的破坏计时器，

阿里伊等人（2010）表明，非肌肉肌球蛋白重链 IIA（NMHC-IIA）是非肌肉肌球蛋白 IIA（NM-IIA）的一个亚基，通过与糖蛋白 B 相互作用，发挥单纯疱疹病毒 1（HSV-1）进入受体的作用。当 NMHC-IIA 过表达时，对 HSV-1 感染相对抵抗的细胞系变得非常容易受到该病毒的感染。NMHC-IIA 抗体可阻断自然允许的靶细胞中的 HSV-1 感染。此外，当糖蛋白 B、D、H 和 L 共表达时，允许细胞中 NMHC-IIA 的敲低抑制了 HSV-1 感染以及细胞与细胞的融合。在 HSV-1 进入的起始过程中，NMHC-IIA 的细胞表面表达被显着且快速地诱导。NMHC-IIA 在各种人体组织和细胞类型中普遍表达，因此，

Hanisch 等人使用免疫荧光显微镜、蛋白质印迹分析和人肺成纤维细胞敲低策略（2011）表明沙门氏菌通过操纵宿主中基于肌节蛋白的两种运动机制进入非吞噬细胞：通过 ARP2/3 复合物进行肌节蛋白聚合（604221），以及以肌球蛋白 IIA 和肌球蛋白 IIB 依赖性方式介导的肌动球蛋白收缩性。哈尼施等人（2011）得出的结论是，沙门氏菌的进入可以孤立于膜波纹而实现。

施拉梅克等人（2014）使用直接体内 RNA 干扰（RNAi）策略来筛选抑制小鼠易患鳞状细胞癌的基因。组织特异性 Myh9 RNA 干扰和 Myh9 敲除在肿瘤易感背景下引发侵袭性鳞状细胞癌形成。在人和小鼠角质形成细胞中，肌球蛋白 IIa 的功能不仅体现在传统的肌节蛋白相关过程中，而且还体现在调节转录后 p53（191170）稳定性中。肌球蛋白 IIa 在生存较差的人类鳞状细胞癌中减少，这表明体内 RNAi 技术可能有助于识别有效但外显率低的肿瘤抑制因子。

▼ 基因结构

达波利托等人（2002）确定小鼠 Myh9 基因与人类 MYH9 一样，包含 41 个外显子。

▼ 测绘

通过对一组人-小鼠体细胞杂交体的 Southern 分析，Saez 等人（1990）证明非肌肉 MHC 基因位于 22 号染色体上，因此与 14 号和 17 号染色体上的 2 个肌节 MHC 簇无关。包含涉及 22 号染色体易位的细胞系允许区域分配给 22pter-q13。图瑟克等人（1991）通过对人类/啮齿动物体细胞杂交体的 Southern 分析和原位杂交，将该基因定位到 22q12.3-q13.1。西蒙斯等人（1991）同样将一个非肌肉肌球蛋白重链基因（他们将其命名为 NMMHCA）定位到 22q11.2。第二条非肌肉肌球蛋白重链，他们将其命名为 NMMHC-B（160776），被发现是由 17q13 上的一个基因编码的。两者都是 7.5 kb 长。在氨基末端三分之一（氨基酸 58-718）中，它们在氨基酸水平上有 89% 的同一性，在核苷酸水平上有 74% 的同一性。肌肉肌球蛋白重链基因位于 17p。

达波利托等人（2002）将小鼠 Myh9 基因定位到 15 号染色体的一个区域，该区域与人类染色体 22q12.3-q13.1 具有同源性。

与非裔美国人肾脏疾病的关联

Kopp 等人在孤立的全基因组混合扫描中绘制了非裔美国人肾病易感位点图谱（2008）和 Kao 等人（2008）确定 MYH9 基因座的变异是该人群中非糖尿病肾病风险增加的主要因素（FSGS4; 612551）。

▼ 分子遗传学

巨血小板减少症和粒细胞内含物伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失

伴有或不伴有肾炎或感音神经性听力损失的巨血小板减少症和粒细胞包涵体（MATINS; 155100）以前被认为是 4 种不同的巨血小板疾病，它们具有由 MYH9 基因突变引起的重叠特征：Fechtner 综合征、May-Hegglin 异常、Epstein 综合征和塞巴斯蒂安综合症。发现所有 4 种疾病均代表具有连续临床谱的单一疾病：不仅在家族之间观察到不同的表型表达，而且在具有相同 MYH9 突变的家族内也观察到不同的表型表达（Seri 等，2003）。

May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）在 7 个不相关的先证者中鉴定出 6 个杂合 MYH9 突变，这些先证者患有 3 种巨大血小板疾病中的一种或另一种：May-Hegglin 异常（R1933X，160775.0001 和 E1841K，160775.0002）、Fechtner 综合征（D1424H，16077） 5.0005 R792C，160775.0006）和塞巴斯蒂安综合征（T1155I；160775.0007）。根据分子模型，预测影响肌球蛋白头部结构域的 2 个突变会产生静电和构象变化，而截短突变则删除了独特的 C 末端尾段。其余的错义突变都影响高度保守的卷曲螺旋结构域位置，导致不稳定的静电和极性变化。因此，

凯利等人（2000）在 10 名不相关的 May-Hegglin 异常患者中发现了 MYH9 基因突变：5 个家族中有 E1841K，4 个家族有 R1933X，最后一个家族有 T1155I（160775.0007）。

国岛等人（2001）在患有巨血小板减少症并伴有白细胞内含物的 7 个日本家族中的 6 个中发现 NMMHCA 突变：3 个错义突变、1 个无义突变和 1 个导致提前终止的 bp 缺失。免疫荧光研究表明，NMMHCA 在中性粒细胞中的分布与包涵体相似。这些结果为异常形式的 NMMHCA 参与白细胞包涵体的产生以及血小板形态发生提供了证据。

希思等人（2001）在一个由 27 名患有 May-Hegglin 异常、Fechtner 综合征（其中一些病例被称为 Alport 样综合征伴巨血小板减少症）或 Sebastian 的 27 名个体组成的大队列中检查了突变谱以及基因型-表型和结构-功能关系。综合症。他们发现头域中的 R702C（160775.0006）和 R702H（160775.0009）突变仅与 Fechtner 综合征（某些病例被指定为伴有巨血小板减少症的 Alport 样综合征）或 Epstein 综合征相关，从而定义了 MYHIIA 蛋白的一个区域，该区域在巨血小板减少症、肾炎和耳聋的联合发病机制。卷曲螺旋结构域（例如，R1933X；160775.0001）中的突变是 May-Hegglin 异常和 Fechtner 综合征的常见突变。

为了阐明导致常染色体显性巨血小板减少症伴白细胞内含物的一组疾病的 MYH9 突变谱，Kunishima 等人（2001）检查了来自日本、韩国和中国的另外 11 个家庭和 3 名患有该疾病的散发患者的 MYH9 基因。所有 14 名患者均具有杂合 MYH9 突变，包括 3 个已知突变：R1933X（160775.0001）、R1165C（160775.0003）和 E1841K（160775.0002）。还发现了 6 个新突变（3 个错义和 3 个缺失）。两名患者出现 Alport 表现，包括耳聋、肾炎和白内障，并分别具有 R1165C 和 E1841K 突变。然而，结合之前的3份报告，数据并没有显示出明确的表型-基因型关系。

胡等人（2002）指出，2 个致病突变 N93K（160775.0004）和 R702C（160775.0006）位于 MYH9 头域的 3 维结构中非常接近的位置。他们将 MYH9 的重组片段与适当的轻链共表达，以产生带有这些突变的 2 头meromyosin 样分子。R702C 突变体显示出野生型重粒肌球蛋白最大 MgATP 酶活性的 25%，并且在体外运动测定中以野生型的一半速率移动肌节蛋白丝。含有 N93K 突变的重粒肌球蛋白仅具有最大 MgATP 酶活性的 4%，并且不会使肌节蛋白丝易位。该突变的特征与无法完全采用“on”构象一致。N93K 突变还与肌球蛋白聚集的趋势相关，

在 Brodie 等人报道的患有巨血小板减少症和进行性感音神经性耳聋家族的先证者中（1992），Mhatre 等人（2003）鉴定了 MYH9 基因中的错义突变（D1424N; 160775.0010）。

国岛等人（2005）在一名患有 May-Hegglin 异常的 1 岁男孩中发现了一种突变（160775.0011），该突变是由父亲的体细胞嵌合引起的。

通过使用针对人血小板 MYH9 的多克隆抗体进行免疫荧光分析，Kunishima 等人（2003）在所有 21 名 MYH9 突变患者的中性粒细胞中检测到 MYH9 的异常亚细胞定位，其中包括一名 Epstein 综合征患者。与 May-Grunwald-Giemsa 染色比较表明，该抗体始终与中性粒细胞包涵体共存，这证明了 MYH9 与此类包涵体相关。在某些情况下，传统的 May-Grunwald-Giemsa 染色血涂片未检测到中性粒细胞包涵体，但免疫荧光分析发现了异常的 MYH9 定位。国岛等人（2003）提出突变体 MYH9 蛋白与野生型蛋白二聚化形成内含物，与显性负效应一致。

佩奇等人（2005）研究了来自6个家系的具有不同MYH9突变的11名患者（参见例如160775.0001-160775.0005）。测量从外周血分离的血小板和粒细胞以及从循环祖细胞培养的巨核细胞中的 NMHC IIA 水平。所有研究的患者血小板和巨核细胞中 NMHC IIA 表达均减少 50%。在具有 R1933X（160775.0001）和 E1945X 突变的受试者中，血小板和巨核细胞的整个 NMHC IIA 为野生型。在巨核细胞成熟的任何时间都没有观察到 NMHC IIA 内含物。在粒细胞中，患者 NMHC IIA 相对于对照细胞的减少程度显着大于血小板和巨核细胞中测量的程度；野生型蛋白被隔离在大多数 NMHC IIA 内含物中。

巴尔杜尼等人（2011）指出，在 218 个与 MATINS 无关的家族中至少发现了 44 种不同的突变。其中，27 个氨基酸取代影响了蛋白质 1,960 个残基中的 19 个。在 79% 的患者中，突变仅影响 6 个残基：球状头中的 ser96（6%）和 arg702（24%），卷曲状头中的 arg1165（9%）、asp1424（20%）和 glu1842（22%）。螺旋结构域，或位于尾部结构域非螺旋部分的 arg1933（19%）。

常染色体显性耳聋 17

拉尔瓦尼等人（2000）证明了耳聋亲属（DFNA17; 603622）受影响成员的 MYH9 基因中存在错义突变（R705H; 160775.0008）的杂合性。

希尔德布兰德等人（2006）报道了一个源自盎格鲁凯尔特人的澳大利亚 5 代家族，其患有由 R705H 突变杂合性引起的非综合征型 DFNA17。

在一个巴西家庭中，有 10 名成员在所有频率上都有非综合征性听力损失，Dantas 等人（2014）鉴定了 MYH9 基因中相同 R705H 突变的杂合性。该突变与家族中的表型分离。

▼ 基因型/表型相关性

通过对 13 个患有巨血小板减少症和粒细胞包涵体（伴或不伴肾病或听力损失）的家庭的研究以及文献综述，Dong 等人（2005）表明 C 端卷曲螺旋区域的突变或 MYH9 基因尾段的截短与仅血液学表型相关，而头部 ATP 酶结构域的突变更频繁地与肾病的其他特征相关和听力损失。

Pecci 等人在一项针对来自 50 个不相关谱系的 108 名患有 MYH9 突变的患者的研究中（2008）发现 68% 的家族在 4 个残基中的 1 个中携带突变：运动结构域中的 702 个残基（12 个家族）和尾部结构域中的残基 1424、1841 和 1933（分别为 9、7 和 6 个谱系）。所有 MYH9 运动结构域突变的受试者在 40 岁之前都会出现严重的血小板减少症、肾炎和耳聋。残基 1424 或 1841 发生突变的患者发生这些并发症的风险要低得多，血小板计数显着较高，并且临床表现中等。1933 残基发生突变的患者并未出现肾损伤或白内障，但在晚年出现了耳聋。

▼ 动物模型

松下等人（2004）发现小鼠中 Myh9 的纯合缺失会导致胚胎死亡。相比之下，Myh9 +/- 小鼠具有存活能力和生育能力，没有明显的解剖学、血液学或肾病学异常。然而，听觉脑干反应表明，6 只 Myh9 +/- 小鼠中有 2 只患有听力损失。帕克等人（2006）还发现 Myh9 的纯合突变对小鼠胚胎是致命的。与松下等人的研究结果相反（2004），帕克等人（2006）没有观察到 Myh9 杂合成年小鼠的听力损失，尽管突变小鼠内耳中 Myh9 单倍体不足。此外，老年 Myh9 杂合小鼠没有表现出 DFNA17 中常见的耳蜗囊变性迹象。帕克等人（2006）使用公共基因靶向胚胎干细胞库资源来生成小鼠。

▼ 历史

塞里等人（2002）表明 R702C（160775.0006）突变与 Fechtner 综合征相关，其中白细胞中发现包涵体。据说爱泼斯坦综合症中不存在这样的身体，Seri 等人（2002）提出，根据对鸡平滑肌肌球蛋白 X 射线晶体结构的分子模型的预测，R702C 的突变硫醇反应基团可能会导致分子间二硫键，从而形成典型的内含物。费希特纳综合症。相反，他们认为，R702H 突变不允许蛋白质聚集，从而产生“Dohle 样”小体。然而，应该指出的是，Epstein 等人最初描述的亲属（家族 F）（1972）携带R702C突变。

▼ 等位基因变异体（15 个选定示例）：

.0001 大血小板减少症和粒细胞内含物，伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失
MYH9、ARG1933TER

在用于定义 22 号染色体上的 May-Hegglin 异常（MATINS; 155100）关键区域的连锁研究中（Martignetti et al., 2000），May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）发现受影响的个体具有MYH9 基因密码子 1933 中的杂合无义突变，预测精氨酸被终止密码子（R1933X）取代并删除最后 28 个氨基酸。

凯利等人（2000）在他们研究的 10 个 May-Hegglin 异常家族中，有 4 个发现了 R1933X 突变。它是由外显子 40 中的 5797C-T 转换引起的。

希思等人（2001）在一个被描述为患有 Fechtner 综合征的家庭受影响成员中发现了杂合 R1933X 突变，尽管不存在耳聋和白内障。另一个带有 R1933X 突变的家庭被描述为患有 May-Hegglin 异常/塞巴斯蒂安综合征。

拉博里尼等人（2018）报道了 2 名患有巨血小板减少症和粒细胞包涵体的澳大利亚患者，他们是 R1933X 突变杂合子；其中一名患者还患有肾功能损害。

.0002 大血小板减少症和粒细胞内含物伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失
MYH9、GLU1841LYS

在 2 个具有 May-Hegglin 异常（MATINS; 155100）的无关家族中，May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）发现受影响的个体在卷曲螺旋结构域内具有相同的错义突变，即 glu1841 到 lys（E1841K） MYH9 蛋白。错义突变是由外显子 38 中核苷酸 5521 处的 G 到 A 转变引起的。家族史和单倍型分析都没有表明共同的祖先。

凯利等人（2000）在研究 May-Hegglin 异常的 10 个家族中有 5 个发现了 E1841K 突变，并评论说它发生在杆结构域的保守位点。

希思等人（2001）在 2 个不相关的 Fechtner 综合征家族中发现了杂合 E1841K 突变。Rocca 等人报告了其中一个家庭（1993）；在这个四代家庭中，只有一些受影响的成员出现了“Alport 样”症状，例如耳聋、肾炎和白内障，这与“Alport 表现减少”一致。

.0003 大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9、ARG1165CYS

在一个诊断为塞巴斯蒂安综合征（MATINS; 155100）的家庭中，May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）发现受影响的个体在 MYH9 基因中存在杂合 3493C-T 转变，导致 arg1165 到 cys（R1165C））代换。

.0004 大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9、ASN93LYS

在一个患有 May-Hegglin 异常（MATINS; 155100）的家族中，May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）发现先证者的 MYH9 基因中存在杂合的 279C-G 颠换，导致 asn93 变为 lys（ N93K）球状头域内的取代。

.0005 大血小板减少症和粒细胞内含物伴肾炎和感音神经性听力损失
MYH9、ASP1424HIS

在一个患有 Fechtner 综合征（MATINS; 155100）的家庭中，该家族被用来定义关键的 Fechtner 综合征映射区域（Cusano 等人，2000），May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）发现所有受影响的个体都有MYH9 蛋白卷曲螺旋结构域内密码子 1424 的错义突变（asp1424 变为 his；D1424H）。该突变是由 4270 核苷酸处的 G 到 C 颠换引起的。

.0006 大血小板减少症和粒细胞内含物，伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失
MYH9、ARG702CYS

May-Hegglin/Fechtner 综合征联盟（2000）发现 Fechtner 综合征的散发病例（MATINS; 155100）（Moxey-Mims 等人, 1999）在密码子 702 处存在错义突变（arg702 至 cys; R702C） MYH9 蛋白，改变球状头结构域。该突变是由核苷酸 2104 处的 C 到 T 转变引起的，在任何一个已确定的亲本中都不存在。

Epstein 等人描述的患有 Epstein 综合征的原始家族（F 家族）之一（1972），希思等人（2001）发现 MYH9 基因的外显子 16 中密码子 702 从 CGT（arg）转换为 TGT（cys）。希思等人（2001）发现 R702C 突变是最常见的突变之一，在他们鉴定出特定突变的 20 个家族中的 6 个家族中发现。所有的家庭都表现出费希特纳综合症。在该家族的最初检查中没有提及白细胞内含物。由于后勤原因，不可能获得更新的血液样本进行检查（Epstein，2002）。

塞里等人（2003）在一名散发性 Fechtner 综合征患者、两名无关的散发性 Epstein 综合征患者、一名散发性 May-Hegglin 异常患者以及患有 May-Hegglin 异常和塞巴斯蒂安综合征的家庭受影响成员中发现了杂合 R702C 突变。

.0007 伴有或不伴有肾炎或感音神经性听力损失的大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9、THR1155ILE

凯利等人（2000）观察到一个家庭，其中母亲和女儿患有 May-Hegglin 异常（MATINS; 155100），这是由 MYH9 基因中 thr1155 到 ile（T1155I）突变引起的，该突变是由 3464 核苷酸处的 C 到 T 转变引起的。该突变在母亲的父母中不存在，因此代表一种新的突变。凯利等人（2000）评论说 T1155I 突变发生在 rod 结构域的保守位点。

Seri 等人在来自 Fechtner 综合征家族的 2 名受影响个体中（2003）鉴定出杂合 T1155I 突变。塞里等人（2003）得出结论，May-Hegglin 异常和 Fechtner 综合征不是不同的实体，而是代表具有连续临床谱的单一疾病。常见的异常是巨血小板减少症和 MYH9 在白细胞内的异常分布，即使在那些没有经典多勒小体的细胞中也是如此。

.0008 耳聋，常染色体显性遗传 17
MYH9，ARG705HIS

Lalwani 等人之前描述过，患有常染色体显性耳聋的 5 代家庭成员中，其特征是进行性听力障碍和耳蜗囊变性（DFNA17; 603622）（1997），拉尔瓦尼等人（2000）在 MYH9 基因的核苷酸 2114 处发现了 G 到 A 的转变。这种错义突变将高度保守的 SH1 接头区域内的密码子 705 从不变的精氨酸更改为组氨酸。先前的研究表明，SH1 螺旋内氨基酸残基的修饰会导致肌球蛋白 II 运动结构域的 ATP 酶活性功能障碍。

希尔德布兰德等人（2006）报道了一个源自盎格鲁凯尔特人的澳大利亚 5 代家族，由于杂合 R705H 突变而患有非综合征型 DFNA17。自述发病年龄为 6 岁至 20 多岁。尽管存在一些家庭内部差异，但到第二个到第三个十年，听力损失变得严重到极重。五名受影响的人接受了人工耳蜗植入，并取得了良好的效果。希尔德布兰德等人（2006）注意到该家庭的人工耳蜗植入结果与 Lalwani 等人家庭的 1 名患者报告的不良结果之间的对比（2000）。希尔德布兰德等人（2006）推测早期干预在治疗反应中起着重要作用。

在一个巴西家庭中，有 10 名成员在所有频率上都有非综合征性听力损失，Dantas 等人（2014）鉴定了 MYH9 基因中相同 R705H 突变的杂合性。该突变与家族中的表型分离。该家族的另外三名高频听力损失成员没有携带这种突变。

韦尔弗等人（2015）在 2 个不相关的家庭中发现了 MYH9 中的 R705H 突变，其中 4 名受影响的个体不仅有听力障碍，而且还有作者报告的血小板减少症、巨血小板、白细胞包涵体以及某些肝酶轻度至中度升高。他们认为 DFNA17 不应被视为一个单独的遗传实体；然而，4名受影响者的血小板计数在96,000至142,000之间，其中2人容易出现瘀伤，但没有人出现自发性出血。虽然有报道肝酶升高，但受累情况定义为 ALT、AST 和 GGT 相对于正常上限的比率。所有 4 名患者均有白细胞包涵体。平均血小板直径在 3.8 至 4.5 微米之间变化，高于正常范围的上限 2.6。

.0009 大血小板减少症和粒细胞内含物，伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失
MYH9、ARG702HIS

在居住在美国的一个患有 Fechtner 综合征（MATINS; 155100）的欧洲家庭中，Heath 等人（2001）发现密码子 702 从 CGT（arg）转换为 CAT（his）。MYHIIA 蛋白的球状头结构域受到影响。

塞里等人（2002）在 2 个家庭（1 个芬兰人和 1 个意大利人）受影响的成员中发现了相同的 R702H 突变，他们将其表型标记为 Epstein 综合征。在芬兰家庭中，一名22岁的男子和他的儿子受到影响。父亲从两岁起就经常流鼻血。该意大利家族的 3 代人中，4 个兄弟姐妹中有 6 名受影响的成员。委托人是一名 35 岁女性，自 7 岁起就患有血小板减少症，具有轻度出血素质。高音听力损失是选择性的。没有提到肾脏问题。然而，她的父亲从28岁起就需要进行血液透析，并于44岁时因终末期肾衰竭去世。

.0010 大血小板减少症和粒细胞内含物伴或不伴肾炎或感音神经性听力损失
MYH9、ASP1424ASN

多伊奇等人（2003）研究了一个患有 May-Hegglin 异常/Fechtner 综合征（MATINS; 155100）的瑞士家庭和美国家庭，发现 MYH9 基因中存在 asp1424 到 asn（D1424N）突变。两个家族的受影响成员均出现严重血小板减少症，血涂片检查显示特征性巨血小板和杜勒样包涵体。在这个瑞士家庭中，有两个受影响的姐妹在年轻时就患有双侧白内障，而第三个姐姐和她的儿子则患有高音感音神经性耳聋。两名血小板减少症患者没有表现出血液外症状。没有人表现出肾炎的迹象。美国家庭中有4人患有感音神经性耳聋，但未发现白内障或肾炎。单倍型分析表明，在这个家族中，有一个个体的突变是从头发生的。先前曾在一个日本血统和两个美国血统中描述过相同的突变，很可能是孤立突变事件的结果（Heath 等，2001；Kunishima 等，2001）。多伊奇等人（2003）证明这些表型是由高度不稳定的 MYH9 蛋白产生的。未观察到蛋白质定位或 mRNA 稳定性异常。他们假设 MYH9 的单倍体不足导致巨核细胞无法正确重组有效血小板生成所需的细胞骨架（2003）证明这些表型是由高度不稳定的 MYH9 蛋白产生的。未观察到蛋白质定位或 mRNA 稳定性异常。他们假设 MYH9 的单倍体不足导致巨核细胞无法正确重组有效血小板生成所需的细胞骨架（2003）证明这些表型是由高度不稳定的 MYH9 蛋白引起的。未观察到蛋白质定位或 mRNA 稳定性异常。他们假设 MYH9 的单倍体不足导致巨核细胞无法正确重组有效血小板生成所需的细胞骨架。

在 Brodie 等人报道的患有巨血小板减少症和进行性感音神经性耳聋家族的先证者中（1992），Mhatre 等人（2003）在 MYH9 基因的外显子 30 中鉴定出杂合的 4270G-A 转换，导致该蛋白高度保守的卷曲螺旋区域发生 D1424N 取代。

塞里等人（2003）在一名被描述为患有 May-Hegglin 异常和塞巴斯蒂安综合征的患者中发现了杂合 D1424N 突变。作者认为，这两种疾病不是孤立的实体，而是代表具有连续临床谱的同一疾病。

.0011 大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9、1-BP DEL、5818G

国岛等人（2005）在 MYH9 基因中发现 1-bp 缺失 5818delG，这是一名 1 岁男孩 May-Hegglin 异常（MATINS; 155100）的原因。删除导致移码和提前终止。国岛等人（2005）发现父亲是这种突变的体细胞嵌合体。父亲的血小板计数正常；然而，在他的外周血涂片上观察到正常大小的血小板和巨大的血小板。此外，14%的中性粒细胞含有包涵体，其余呈正常形态。定量荧光PCR分析显示，外周血白细胞中只有6%的DNA带有突变。该突变在不同组织、颊粘膜细胞和毛球细胞中表现出相似的频率，这意味着该突变发生在原肠胚形成期间。国岛等人。

.0012 伴有或不伴有肾炎或感音神经性听力损失的大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9、SER96LEU

Arrondel 等人在来自 2 个不相关家庭的 Epstein 综合征（MATINS; 155100）受影响个体中（2002）鉴定了 MYH9 基因中的杂合 287C-T 转换，导致 ser96 到 leu（S96L）的取代，预计会扰乱蛋白质的螺旋区域。

乌奇等人（2006）在一名女婴中发现了新的杂合 S96L 突变，该突变具有 Epstein 综合征的特征，包括巨血小板减少症和血小板功能受损，但没有听力损失或肾炎的证据。她还患有膀胱外翻（600057）。乌奇等人（2006）指出，虽然 MYH9 突变以前并未与泌尿生殖畸形相关，但该突变可能在该患者的膀胱外翻中发挥了作用。

Kunishima 等人通过对 S96L 突变患者的白细胞进行免疫荧光研究（2003）检测到 MYH9 的异常亚细胞定位，呈现斑点图案或小点。常规吉姆萨染色未发现中性粒细胞包涵体。

.0013 大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9、21-BP DEL

在一名被描述为患有 May-Hegglin 异常和塞巴斯蒂安综合征（MATINS; 155100）的患者中，Seri 等人（2003）鉴定了 MYH9 基因中的杂合 21-bp 缺失，导致杆结构域中 7 个氨基酸（E1066-A1072）的框内缺失。德罗科等人（2009）在另一个家族（160775.0014）中发现了相互的框内重复。该区域的详细序列分析揭示了一个 16 核苷酸重复，这可能是造成不等交换的原因。

.0014 大血小板减少症和粒细胞内含物
MYH9，21-BP DUP

De Rocco 等人在患有 May-Hegglin 异常（MATINS; 155100）的 3 名受影响家庭成员中（2009）在 MYH9 基因的外显子 24 中发现了杂合的 21-bp 重复，导致杆结构域中 7 个氨基酸（E1066-A1072）的框内重复。所有患者均患有先天性巨血小板减少症和中性粒细胞中的 Dohle 样包涵体，与 May-Hegglin 异常一致，1 名患者还患有先天性白内障，这是 MYH9 相关疾病表型谱的一部分。塞里等人（2003）在另一位患者（160775.0013）中发现了相互的框内缺失。该区域的详细序列分析揭示了一个 16 核苷酸重复，这可能是造成不等交换的原因。

.0015 大血小板减少症和粒细胞内含物伴感音神经性听力损失
MYH9、18-BP DEL、NT228

Kunishima 等人在一名患有巨血小板减少症和感音神经性耳聋的 45 岁日本男性中（MATINS；155100）（2005）鉴定了 MYH9 基因外显子 1 中的杂合 18-bp 缺失（228_245del），导致与 SH1 螺旋相邻的螺旋片段中 6 个氨基酸（asn76 至 ser81）的框内缺失。该突变影响 N 端头结构域。患者没有肾功能障碍或白内障的证据。常规吉姆萨染色的白细胞形态不明确，但免疫荧光染色显示 MYH9 的异常亚细胞定位。MYH9 阳性结构呈线状外观，而不是其他 MYH9 相关疾病中经常描述的间断或颗粒状。