含有蛋白质 1 的索宾和 SH3 结构域; SORBS1

SH3 结构域蛋白 5；SH3D5
CBL 相关蛋白；CAP
SH3 域包含蛋白 12；SH3P12
PONSIN
SORB1

HGNC 批准的基因符号：SORBS1

细胞遗传学位置：10q24.1 基因组坐标（GRCh38）：10:95,311,773-95,561,371（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在 3T3-L1 脂肪细胞中，CBL 原癌基因（165360）的蛋白质产物在胰岛素（176730）的作用下显着被酪氨酸磷酸化，但在 3T3-L1 成纤维细胞中则不然。胰岛素依赖性酪氨酸磷酸化后，CBL 与内源性 CRK（164762）和 FYN（137025）特异性结合。这些结果表明酪氨酸磷酸化 CBL 在胰岛素激活脂肪细胞中的作用。里邦等人（1998）使用全长CBL作为靶蛋白，利用酵母2-杂交系统筛选完全分化的3T3-L1脂肪细胞cDNA文库。他们通过使用具有定义的 SH3 配体肽的功能筛选，从小鼠胚胎 cDNA 表达文库中分离出包含 Cap（CBL 相关蛋白）整个编码区的 cDNA。Cap 的独特结构包括 C 端 3 个相邻的 Src 同源 3（SH3）结构域和一个与肽激素山梨糖蛋白显着序列相似的区域。Cap mRNA 和蛋白质主要在 3T3-L1 脂肪细胞中表达，而不是在 3T3-L1 成纤维细胞中表达。通过对小鼠组织进行 Northern blot 分析，发现 Cap 表达在心脏、肝脏、骨骼肌和肾脏中含量最高；在脑和肺中检测到较少量，在脾和睾丸中未检测到表达。和肾脏；在脑和肺中检测到较少量，在脾和睾丸中未检测到表达。和肾脏；在脑和肺中检测到较少量，在脾和睾丸中未检测到表达。

Scott（2000）认为小鼠 Cap 蛋白可能是人类 SH3P12（GenBank AF136380）的直系同源物。

勒布雷等人（2001）使用 2 杂交方法筛选人视网膜 cDNA 文库中的共济失调蛋白-7 结合蛋白，并分离出 R85（SH3P12 的剪接变体）。SH3P12 基因产物在小脑的浦肯野细胞中表达。

▼ 基因功能

里邦等人（1998）发现 Cap 与 3T3-L1 脂肪细胞中的 CBL 相关，以 SH3 结构域介导的方式孤立于体内和体外胰岛素刺激。此外，Ribon 等人（1998）检测到 Cap 与胰岛素受体的关联（147670）。胰岛素刺激导致 Cap 从胰岛素受体上解离。总的来说，Ribon 等人（1998）得出结论，CAP 代表脂肪细胞中一种新型 CBL 结合蛋白，可能参与胰岛素信号传导。

胰岛素刺激葡萄糖转运到脂肪和肌肉细胞中，并通过与其酪氨酸激酶受体结合来启动其作用，导致细胞内底物磷酸化。CBL 原癌基因产物就是这样的一种底物。CBL 通过 CAP C 末端 3 个相邻 SH3 结构域中的 1 个与衔接蛋白 CAP 相互作用，被募集至胰岛素受体。CBL 磷酸化后，CAP-CBL 复合物从胰岛素受体解离并移动到富含小凹蛋白（见 601047）的 Triton 不溶性膜组分（Mastick 等人，1995）。为了确定这种亚细胞重新分布的分子机制，Baumann 等人（2000）使用 CAP 的 N 末端区域筛选了酵母 2-杂交文库，并鉴定了小窝蛋白 flotillin（131560）。Flotillin 与 CAP 和 CBL 形成三元复合物，引导 CAP-CBL 复合物定位到质膜的脂筏子域。CAP N 末端结构域在 3T3-L1 脂肪细胞中的表达会阻断胰岛素对葡萄糖转运的刺激，而不影响依赖于磷脂酰肌醇-3-OH 激酶的信号转导事件（参见 602838）。因此，CBL-CAP 复合物在脂筏上的定位产生了一条对于葡萄糖摄取调节至关重要的途径。

肌肉和脂肪组织中胰岛素刺激葡萄糖摄取需要 GLUT4 葡萄糖转运蛋白（138190）从细胞内储存位点易位到细胞表面。该转移事件需要激活磷脂酰肌醇-3-OH 激酶（PI3K），但不足以产生 GLUT4 易位。里邦等人（1998）和鲍曼等人（2000）描述了一条涉及胰岛素刺激的 CBL（165360）酪氨酸磷酸化的途径，该途径通过衔接蛋白 CAP 募集至胰岛素受体（147670）。磷酸化时，CBL 易位至脂筏。阻断该步骤可完全抑制胰岛素对 GLUT4 易位的刺激。蒋等人（2001）表明磷酸化的 CBL 将 CRK2-C3G（164762, 600303）复合物招募到脂筏上，其中 C3G 特异性激活小 GTP 结合蛋白 TC10（605857）。该过程孤立于 PI3K，但需要 CBL、CRK 和 C3G 易位至脂筏。TC10 的激活对于胰岛素刺激的葡萄糖摄取和 GLUT4 易位至关重要。TC10 通路与 PI3K 并行发挥作用，刺激 GLUT4 完全易位以响应胰岛素。

勒布雷等人（2001）通过pull-down和免疫共沉淀证实了共济失调蛋白-7和SH3P12基因产物之间的相互作用。共济失调蛋白-7 与共转染的 COS-7 细胞中的全长 R85 共定位，并与 SCA7 患者脑部神经元核内包涵体中的 SH3P12 基因产物之一共定位。作者提出，这种相互作用是与共济失调蛋白-7 的功能或周转相关的生理途径的一部分。

▼ 测绘

格鲁佩等人（2006）证明SORBS1基因位于染色体10q24上靠近ENTPD1基因（601752）。

▼ 分子遗传学

林等人（2001）在人类 SH3P12 基因中鉴定出 14 个单核苷酸多态性（SNP），他们将其称为 SORBS1。对 202 名非肥胖者、113 名肥胖者和 455 名 II 型糖尿病受试者（125853）的研究表明，外显子 7 中 T228A 多态性的丙氨酸等位基因对肥胖具有保护作用（601665）（相对风险，0.466；95% CI， 0.265 至 0.821）和糖尿病（相对风险，0.668；95% CI，0.472 至 0.945）。R74W 多态性的两个等位基因均与肥胖或糖尿病无关。作者认为 SH3P12 基因可能在人类胰岛素抵抗疾病的发病机制中发挥重要作用。

格鲁佩等人（2006）报告了证据表明 10q24 上的 SNP rs498055（SORBS1 基因上游且位于核糖体蛋白 S3a 的推定同源物附近（RPS3A；180478））与迟发性阿尔茨海默病（AD6；605526）的风险之间存在遗传关联 4 6个孤立的病例对照样本。然而，伯特伦等人（2006）无法在两个孤立的家庭样本中证实与阿尔茨海默病的关联。梁等人对 3 个家庭数据集和 1 个病例对照数据集的分析（2008）表明 rs498055 与迟发性阿尔茨海默病风险增加无关。

▼ 动物模型

莱斯涅夫斯基等人（2007）培育了没有 Sorbs1 的小鼠，发现它们可以免受高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗，并且减少了炎症的组织标志物。作者利用骨髓移植生成功能性 Sorbs1-null 巨噬细胞，证明胰岛素敏感表型可以转移到野生型小鼠身上。莱斯涅夫斯基等人（2007）得出结论，巨噬细胞是诱导胰岛素抵抗的重要细胞类型，并且 Sorbs1 在此功能中具有调节作用。