先天性多发性关节挛缩 2，神经源性类型； AMC2

先天性多发性关节挛缩，神经源性类型；AMCN
AMC，神经源性类型

有证据表明神经源性先天性多发性关节弯曲症 2（AMC2）是由染色体 5q35 上的 ERGIC1 基因（617946）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 临床特征

韦斯曼等人（1963）描述了一种类似关节挛缩的情况，包括肘部或膝盖的屈曲挛缩，但髋部没有脱位。莱本塔尔等人（1970）报告了 Weissman 等人研究的亲属的进一步观察（1963）。他们在近亲繁殖的阿拉伯群体中发现了 23 例病例。在对这一家族的重复研究中，Jaber 等人（1995）确定了 40 名受影响的个体。最初报告患有先天性和致命性心脏缺陷的 6 人中，有 5 人仅限于一名同胞。新发现的病例均没有心脏缺陷或任何相关的畸形。神经学检查和电生理学研究表明关节挛缩是神经性（即非肌病性）类型。女性的外显率可能不完全。肖哈特等人（1997）发现该家族最常见的临床特征是肘部和膝盖的屈曲挛缩以及明显的马蹄内翻。许多患者学会了如何充分应对自己的残疾，大多数成年患者都有工作，其中一些是木匠（该家族的常见职业）。女性受到的影响小于男性；男女比例为 2 比 1，作者得出的结论是，女性中该疾病的外显率不完全。女性受到的影响小于男性；男女比例为 2 比 1，作者得出的结论是，女性中该疾病的外显率不完全。女性受到的影响小于男性；男女比例为 2 比 1，作者得出的结论是，女性中该疾病的外显率不完全。

来自以色列，Krugliak 等人（1978）提出了 3 例贝都因阿拉伯人神经性 AMC 的尸检结果，并对另外 2 例病例进行了评论。这可能与 Lebenthal 等人报道的疾病相同（1970）。一名婴儿除了脊髓运动神经元缺失外，还完全缺乏肌梭。

▼ 异质性

伯格伦等人（1996）发现证据表明神经源性先天性多发性关节弯曲具有遗传异质性，其中一个亚组与 I 型脊髓性肌萎缩症或 Werdnig-Hoffmann 病（SMA1; 253300）等位。他们提供的证据来自对 12 名 AMC 患者的研究，其中 6 名患者显示 SMN（600354）缺失，SMN 是运动神经元存活基因，与 SMA1 相关。在其他 6 名患者中，既没有发现 SMN 基因的点突变，也没有发现与 5q13 连锁的证据。他们认为，SMN 基因的缺失或中断将使多发性关节弯曲症-先天性脊髓肌萎缩症（AMC-SMA）更容易诊断，并使遗传咨询变得可行。之前，SMA 的排除标准之一是伴有严重和全身挛缩的关节挛缩；现在很明显，其中一些病例实际上是 SMA 的一种形式。

▼ 测绘

在一个大型以色列-阿拉伯近交系中，患有神经源性常染色体隐性 AMC，Magal 等人（1997）将疾病位点绘制到5q的末端部分。纯合性测试表明与 D5S1456 存在关联。正式连锁研究表明，AMC 与该标记之间的连锁在 theta = 0.001 处的最大对数为 5.3。在 D5S394 和疾病基因座之间没有观察到重组，该基因座可能位于 5q35。洛坦等人（1997）指出 Magal 等人研究的亲属（1997）最初是由 Weissman 等人描述的（1963）并由 Lebenthal 等人更新（1970），如前所述。肖哈特等人（1997）指出该家族的 AMCN 基因座位于标记 D5S1456 和 D5S498 之间。Tanamy 等人对该区域进行了进一步精细测绘。

▼ 分子遗传学

在与 AMCN、Reinstein 等人高度近亲的阿拉伯亲属（Lebenthal 等，1970）的受影响成员中（2018）鉴定了 ERGIC1 基因中的纯合错义突变（V98E; 617946.0001）。该突变位于该家族先前定义的连锁区域内。该突变是通过外显子组测序发现的，与该疾病在亲属中分离，并且在 ExAC 数据库或 212 个种族匹配的对照中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

关节弯曲症显然是隐性遗传的，已知存在于绵羊（Roberts，1929）和牛（Hutt，1934）中，尽管这个名称并未被使用。

▼ 历史

与“脑瘫”和“自闭症”等术语一样，“关节挛缩症”一词并不是指一种独特的综合征或单一实体，而是指一种症状复合体，在神经源性类型的 AMC 中，其特征是先天性挛缩。遗传形式似乎很罕见。已经描述了几对不一致的同卵双胞胎。应从流行病学、病毒学和免疫学方面研究胎儿被神经肌向性病毒（如柯萨奇病毒）感染的可能性。

弗里施克内希特等人（1960）描述了 3 名受影响的同胞，并建议将其命名为“神经关节发育不良”而不是关节弯曲，因为尸检时发现变化涉及脊髓和 Betz 细胞。Ek（1958）报告了受影响的姐妹。除了由于脊髓前角运动神经元丧失和先天性肌营养不良引起的关节弯曲之外，Bargeton 等人也指出（1961）描述了第三种类型，其是家族性的，其特征是前脊髓根部的局灶性胶原增生。他们报告了两兄弟中的一个的尸检结果，他们是表亲父母的后代。主要病变是神经系统的。Swinyard（1963）也报告了家族病例。

Laitinen 和 Hirvensalo（1966）观察了受影响的同胞。佩纳等人（1968）研究了 2 个波多黎各家庭，每个家庭都有受影响的孩子。4 名受影响儿童中至少有 1 名是女性。脊髓中发现组织学异常。

Gustavson 和 Jorulf（1976）观察到一个案例，其中父母是远房表兄弟姐妹。Drachman 的假说认为，关节弯曲是由胎儿在关节形成期间四肢固定所致，该假说得到了一位在怀孕早期接受筒箭毒碱治疗破伤风的妇女的后代中发现的关节弯曲的支持（Jago，1970）。