细胞色素 C 氧化酶组装因子 3; COA3

含有卷曲螺旋结构域的蛋白质 56；CCDC56
细胞色素 c 氧化酶 12 的线粒体翻译调节组装中间体； MITRAC12

HGNC 批准的基因符号：COA3

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,797,625-42,798,704（来自 NCBI）

▼ 说明

COA3 基因编码参与线粒体复合物 IV（COX）组装的蛋白质（Mick et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Peralta 等人通过在人类数据库中搜索与果蝇 Ccdc56 相似的序列（2012）鉴定了 COA3，他们将其称为 CCDC56。推导的 106 个氨基酸蛋白包含一个中央单程跨膜结构域和一个 C 端卷曲螺旋结构域。人类 CCDC56 与果蝇蛋白有 42% 的同一性。数据库分析显示 CCDC56 在后生动物中保守，但在酵母或植物中则不然。

Szklarczyk 等人使用数据库分析和蛋白质分析来鉴定酵母细胞色素 C 氧化酶（COX）组装蛋白的人类直系同源物（2012）孤立鉴定了 COA3。

米克等人（2012）发现 HEK293 细胞中线粒体外膜的破坏导致 MITRAC12 C 末端暴露，表明 MITRAC12 是一种线粒体内膜蛋白，其 C 末端暴露于膜间隙。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Peralta 等人（2012）将 COA3 基因定位到染色体 17q21.31。

▼ 基因功能

通过 HEK293 细胞的免疫沉淀分析，Mick 等人（2012）发现 MITRAC12 与细胞色素 c 氧化酶组装蛋白 SURF1（185620）以及呼吸复合物 IV 的一个亚基 COX1（MTCO1; 516030）相关。通过小干扰 RNA 消除 HEK293 细胞中的 MITRAC12 会导致生长缺陷、新合成的复合物 IV 含量减少以及细胞色素 c 氧化酶活性降低。定量亲和纯化和质谱分析表明 MITRAC12 与中心复合物 IV 亚基和多个复合物 IV 组装因子相互作用。

▼ 分子遗传学

Ostergaard 等人在一名患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 14（MC4DN14; 619058）的 34 岁女性中表现为运动不耐受和周围神经病变（2015）鉴定了 COA3 基因中的复合杂合突变（614775.0001 和 614775.0002）。

▼ 动物模型

佩拉尔塔等人（2012）发现果蝇中纯合的 Ccdc56 敲除导致发育迟缓，随后在第三幼虫阶段停滞并在蛹化前死亡。主要的生化表型是严重的孤立性COX复合物IV缺陷。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 线粒体复合物 IV 缺陷，核 14 型（1 名患者）
COA3，1-BP DUP，199C

Ostergaard 等人在一名患有线粒体复合物 IV 缺陷核型 14（MC4DN14; 615098）的 34 岁女性中表现为运动不耐受和周围神经病变（2015）鉴定了 COA3 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的 1 bp 重复（c.199dupC, NM_001040431.2），导致移码和提前终止（Leu67ProfsTer21），以及 c.215A-G 转变，导致跨膜结构域中高度保守的残基处由 tyr72 替换为 cys（Y72C; 614775.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在外显子组测序项目（ESP6500）数据库的 8,600 个等位基因中，有 3 个发现了 Y72C 变体（rs139877390）。患者成纤维细胞显示 COA3 蛋白稳态水平下降（约 50%），没有检测到 COX14（614478），并且复合物 IV 的合成减少。野生型 COA3 的转染挽救了复杂的 IV 组装缺陷。尽管患者骨骼肌仅显示17%残留复合物IV缺乏，但表型相对较轻；奥斯特加德等人（2015）假设组织特异性缺陷主要影响肌肉而不是其他器官系统。

.0002 线粒体复合物 IV 缺陷，核 14 型（1 名患者）
COA3，TYR72CYS（rs139877390）

讨论 COA3 基因中的 c.215A-G 转变（c.215A-G，NM_001040431.2），导致 tyr72 至 cys（Y72C）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现：线粒体复合物 IV 缺陷核型 14（MC4DN14; 619058），Ostergaard 等人（2015），参见 614775.0001。