免疫缺陷58； IMD58

有证据表明免疫缺陷 58（IMD58）是由染色体 16q22 上的 CARMIL2 基因（610859）纯合突变引起的。

▼ 说明

免疫缺陷-58是一种常染色体隐性遗传原发性免疫性疾病，其特征是早发性皮肤病变，包括湿疹性皮炎、感染性脓肿和疣、反复呼吸道感染或过敏，以及念珠菌、传染性软疣、分枝杆菌、EBV、细菌、和病毒。部分患者可能有胃肠道受累，包括炎症性肠病、EBV+平滑肌肿瘤和食管炎。免疫学分析显示 T 细胞功能缺陷，Treg 细胞减少，CD4+ 和 CD8+ T 细胞中 CD3/CD28 共刺激反应缺陷。B 细胞功能也可能受损（Wang 等人，2016 年和 Alazami 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

王等人（2016）报道了来自 3 个不相关家庭的 6 名患者患有类似的原发性免疫缺陷病。两个家庭是摩洛哥血统（A 家庭）和突尼斯血统（B 家庭）的近亲血统，而第三个家庭是非近亲土耳其血统（C 家庭）。患者在出生后的第一年就出现慢性皮肤粘膜念珠菌病，包括指甲和鹅口疮的甲癣和甲周炎，以及明显的皮肤病变，伴有类似于严重湿疹的红斑和鳞状病变。所有患者均出现不同程度的皮肤受累，包括头皮鳞屑伴有限疤痕性脱发、手掌超线性、脚底炎症斑块伴脓疱样病变和脱屑区域、鱼鳞病、牛皮癣样斑块、脂溢性皮炎、弥漫性色素沉着过度病变，伴有萎缩性和溃疡性疤痕，以及面部、躯干、背部、肘部和腿部的红色炎性斑块。1 名患者的皮肤活检组织学检查显示牛皮癣样增生性表皮和海绵状组织增生，血管周围浸润主要含有 CD8+ T 细胞。两名同胞患有严重的复发性葡萄球菌皮下脓肿，一名患者患有传染性软疣，两名患者患有分枝杆菌病。大多数患者有反复细菌性肺部感染和慢性支气管炎，部分患者有哮喘和支气管扩张。受影响最严重的患者患有肺部、淋巴结和肠道的多灶性结核病、病毒性脑膜脑炎以及整体生长不良。17 岁时，他因呼吸困难去世。尽管有些患者有肺部过敏的证据，Wang 等人表示，至少 1 人有食物过敏，数名接受测试的人有多种自身抗体（2016）指出，没有明显的自身免疫性疾病的临床症状。患者对疫苗接种的抗体反应也很差，记忆 B 细胞也减少。Wang 等人表示，一些接受测试的人有多种自身抗体（2016）指出，没有明显的自身免疫性疾病的临床症状。所有患者的循环 B 细胞、中性粒细胞、单核细胞和 NK 细胞数量均正常。除 1 名患者外，所有患者的 CD8+ T 细胞水平均升高，2 名无关患者的 CD4+ T 细胞水平升高。然而，患者某些 T 细胞亚型的水平下降，包括 T 调节细胞、滤泡辅助 T 细胞和某些记忆 T 细胞亚群，包括 Th1 和 Th17。分枝杆菌疾病可能是由于 Th1 细胞产生的 γ-干扰素不足造成的，而念珠菌病可能是由于 Th17 细胞发育受损造成的。患者的某些 T 细胞亚型水平下降，包括 T 调节细胞、滤泡辅助 T 细胞和某些记忆 T 细胞亚群，包括 Th1 和 Th17。

索特等人（2016）报道了来自 3 个无关的挪威家庭的 4 名 IMD58 患者，年龄从 18 岁到 52 岁不等。所有患者均在儿童早期出现症状，包括手脚上广泛分布的疣（可能由 HPV 引起），以及严重（但有所不同）的皮肤受累。皮肤病变包括手掌和足底角化过度、银屑病样病变、脂溢性皮炎、特应性湿疹、光照性皮炎、皮肤癣菌病变、皮肤真菌感染和病毒性皮肤感染（HSV 和 VZV）。所有患者均患有哮喘，3 名患者患有反复呼吸道感染，2 名患者患有慢性阻塞性肺病（COPD），但 1 名患者是吸烟者。3名患者有明显的胃肠道受累，包括新生儿坏死性小肠结肠炎、胃和食管溃疡、慢性腹泻、结肠炎、和克罗恩病。其他特征包括口疮性口炎、BK 病毒性膀胱炎（2 名患者）和传染性软疣。一名患者患有恶性平滑肌肉瘤，但没有 EBV 感染的体征或症状，尽管她患有复发性 HSV 和 VZV 感染。对患者细胞的流式细胞术分析显示，总体 T 细胞正常或轻度增加，调节性 T 细胞减少，CD4+ 记忆细胞和滤泡细胞减少，CD4+ 初始细胞增加。三名患者的 Th17 细胞水平较低。CD4+和NK细胞显示γ-干扰素低表达。所有患者的 Treg 计数均减少。B 细胞总数正常，但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。和传染性软疣。一名患者患有恶性平滑肌肉瘤，但没有 EBV 感染的体征或症状，尽管她患有复发性 HSV 和 VZV 感染。对患者细胞的流式细胞术分析显示，总体 T 细胞正常或轻度增加，调节性 T 细胞减少，CD4+ 记忆细胞和滤泡细胞减少，CD4+ 初始细胞增加。三名患者的 Th17 细胞水平较低。CD4+和NK细胞显示γ-干扰素低表达。所有患者的 Treg 计数均减少。B 细胞总数正常，但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。和传染性软疣。一名患者患有恶性平滑肌肉瘤，但没有 EBV 感染的体征或症状，尽管她患有复发性 HSV 和 VZV 感染。对患者细胞的流式细胞术分析显示，总体 T 细胞正常或轻度增加，调节性 T 细胞减少，CD4+ 记忆细胞和滤泡细胞减少，CD4+ 初始细胞增加。三名患者的 Th17 细胞水平较低。CD4+和NK细胞显示γ-干扰素低表达。所有患者的 Treg 计数均减少。B 细胞总数正常，但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。对患者细胞的流式细胞术分析显示，总体 T 细胞正常或轻度增加，调节性 T 细胞减少，CD4+ 记忆细胞和滤泡细胞减少，CD4+ 初始细胞增加。三名患者的 Th17 细胞水平较低。CD4+和NK细胞显示γ-干扰素低表达。所有患者的 Treg 计数均减少。B 细胞总数正常，但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。对患者细胞的流式细胞术分析显示，总体 T 细胞正常或轻度增加，调节性 T 细胞减少，CD4+ 记忆细胞和滤泡细胞减少，CD4+ 初始细胞增加。三名患者的 Th17 细胞水平较低。CD4+和NK细胞显示γ-干扰素低表达。所有患者的 Treg 计数均减少。B 细胞总数正常，但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。但 3 名患者的类别转换 B 细胞和浆母细胞水平较低。一名患者患有低丙种球蛋白血症。

肖伯等人（2017）报告了 4 名患者，分别来自也门和巴西血统的 2 个无血缘关系的近亲家庭，他们在儿童早期就出现发育迟缓、慢性腹泻、反复上呼吸道感染和多种皮肤表现，包括感染、湿疹性皮炎和疣。所有患者的胃肠道、肝脏和大脑均出现了与 EBV 相关的播散性平滑肌肿瘤，导致其中 3 名患者死亡。第四名患者患有进行性疾病。免疫学检查显示外周血 T、B 和 NK 细胞计数正常，但 Treg 细胞大幅减少，幼稚 T 辅助细胞增加，记忆 CD4+ 辅助 T 细胞和记忆 CD8+ 细胞毒性 T 细胞水平不足。转换记忆 B 细胞也减少了，患者的 IgG 抗体水平降低，抗体对疫苗接种的反应受损。患者来源的 T 细胞对 EBV 表现出有缺陷的 T 细胞反应。

阿拉扎米等人（2018）报道了来自 3 个无关的近亲沙特家庭的 7 名 IMD58 患者。其中4名患者年龄在12岁以下，3名是成年人。大多数患者在儿童早期就诊，但有 1 名患者在 9 岁时就诊，伴有复发性皮肤脓肿（通常由金黄色葡萄球菌引起）和湿疹性皮炎。大多数患者还患有与念珠菌食管炎相关的吞咽困难和继发性支气管扩张的反复呼吸道感染。两名无关患者患有 EBV 病毒血症，但没有 EBV 相关临床表现，两名同胞患有疣、头皮真菌感染、慢性化脓性中耳炎、哮喘和食物过敏。免疫学检查显示抗体反应受损，T细胞对丝裂原和抗原刺激的反应较差，CD4+细胞明显偏向原始形式，Treg 细胞水平下降。体外功能研究证实 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中存在缺陷的 CD3/CD28 共刺激反应。

▼ 遗传

Wang 等人报告的 IMD58 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Wang等人在来自3个无关家庭（包括2个近亲家庭）的6名患者中，IMD58（2016）鉴定了 CARMIL2 基因的纯合突变（610859.0001-610859.0003）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与疾病分离。有2个错义突变和1个无义突变。对患者 CD4+ T 细胞的体外研究表明，CD28 共刺激存在特定缺陷，并且 NFKB 复合物响应 CD28 刺激的下游激活受损。记忆 CD8+ T 细胞上的 CD28 表达也降低。对患者细胞的其他详细体外研究表明，幼稚 CD4+ T 细胞的增殖受损，某些 T 辅助细胞亚群的成熟和分化受损，以及记忆 B 细胞减少和 B 细胞响应 B 细胞受体（BCR）刺激而下游 NFKB 激活受损。研究结果表明，CARMIL2 缺陷会导致 T 细胞和 B 细胞的内在缺陷。

Sorte 等人在来自 3 个不相关的挪威家庭的 4 名 IMD58 患者中（2016）在 CARMIL2 基因中发现了相同的纯合错义突变（L639H; 610859.0004）。这种突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有具有可用 DNA 的家族中都与该疾病分离。在排除与相似表型相关的候选基因突变后进行外显子组测序。单倍型分析表明存在创始人效应。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出，突变发生在疏水核心区域，可能会破坏 3 维结构的稳定性并破坏蛋白质功能。索特等人（2016）注意到患者之间的表型变异，尽管他们都携带相同的突变。

Schober 等人在 4 名来自 2 个不相关的近亲家庭（分别有也门血统和巴西血统）的 IMD58 患者中（2017）鉴定了 CARMIL2 基因的纯合突变（610859.0005 和 610859.0006）。一种突变是移码，另一种是剪接位点突变；预计两者都会导致提前终止。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两个家族的患者淋巴细胞都显示出 CARMIL2 蛋白的缺失，这与功能完全丧失一致。患者 T 细胞的体外功能表达研究表明，CARMIL2 的缺失与初始 T 细胞活化、增殖和效应功能受损有关。以及与对照组相比，T 细胞记忆增益不足。NK 和 CD8+ T 细胞中存在脱粒和 NKG2D（KLRK1; 611817）表达缺陷，但可以用 IL2 来挽救（147680）。与对照组相比，患者细胞表现出 CD28 介导的共信号传导受损，下游经典 NFKB 通路激活减少，以及对 EBV 反应的增殖和细胞因子产生减少。患者细胞还表现出与 T 细胞极性、迁移和趋化性异常相关的细胞骨架组织紊乱，表明 CARMIL2 是 T 细胞中细胞骨架动力学的关键调节因子。所有这些因素导致全球 T 细胞免疫力受损。但可以用 IL2 来挽救（147680）。与对照组相比，患者细胞表现出 CD28 介导的共信号传导受损，下游经典 NFKB 通路激活减少，以及对 EBV 反应的增殖和细胞因子产生减少。患者细胞还表现出与 T 细胞极性、迁移和趋化性异常相关的细胞骨架组织紊乱，表明 CARMIL2 是 T 细胞中细胞骨架动力学的关键调节因子。所有这些因素导致全球 T 细胞免疫力受损。但可以用 IL2 来挽救（147680）。与对照组相比，患者细胞表现出 CD28 介导的共信号传导受损，下游经典 NFKB 通路激活减少，以及对 EBV 反应的增殖和细胞因子产生减少。患者细胞还表现出与 T 细胞极性、迁移和趋化性异常相关的细胞骨架组织紊乱，表明 CARMIL2 是 T 细胞中细胞骨架动力学的关键调节因子。所有这些因素导致全球 T 细胞免疫力受损。患者细胞还表现出与 T 细胞极性、迁移和趋化性异常相关的细胞骨架组织紊乱，表明 CARMIL2 是 T 细胞中细胞骨架动力学的关键调节因子。所有这些因素导致全球 T 细胞免疫力受损。患者细胞还表现出与 T 细胞极性、迁移和趋化性异常相关的细胞骨架组织紊乱，表明 CARMIL2 是 T 细胞中细胞骨架动力学的关键调节因子。所有这些因素导致全球 T 细胞免疫力受损。

Alazami 等人在来自 3 个不相关的沙特近亲家庭的 7 名 IMD58 患者中（2018）鉴定了 CARMIL2 基因的纯合突变（610859.0007 和 610859.0008）。第一个家族的突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，其余2个家族的突变是通过CARMIL2基因的直接桑格测序发现的。患者细胞显示出突变型 CARMIL2 蛋白的缺失，这与功能丧失一致。