先天性耳道闭锁; CAA

• 先天性耳道闭锁，伴听力减退

有证据表明先天性耳道闭锁（CAA） 是由染色体 18q22 上的 TSHZ1 基因（614427） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Altmann（1955） 是第一个描述先天性耳道闭锁（CAA） 分类的人，该分类多年来一直在修改（Cremers 等，1988；Schuknecht，1989；Jahrsdoerfer 等，1992）。 在CAA I型中，外耳道外侧部分存在骨性或纤维性闭锁，内侧部分和中耳几乎正常。 II 型 CAA 是最常见的类型，其特征是外耳道部分或全部发育不全。 CAA IIA 型涉及外耳道，其内侧部分完全骨闭锁或部分发育不全，盲端于通向发育不全鼓膜的瘘管中。 CAA IIB 型的特点是外耳道全长骨性狭窄。 CAA III 型涉及外耳道骨性闭锁以及中耳腔非常小或缺失（Feenstra 等人，2011 年总结）。

▼ 临床特征

芬斯特拉等人（2011） 研究了 2 个因 TSHZ1 基因点突变而患有先天性耳闭锁的不相关家庭。 在第一个家庭中，母亲因CAA IIA型而患有孤立性先天性传导性听力损失，她在3岁时接受了双侧手术治疗。 在接下来的几十年里，她的听力缓慢下降，她在 42 岁时接受了骨锚式助听器（BAHA） 的安置。她受影响的同卵双胞胎女儿都患有 CAA IIA 型，她们每人都接受了一只耳朵的耳道成形术和另一只耳朵的 BAHA 安置。 另一个。 在第二个家庭中，先证者是一名 10 岁男孩，他在 3 至 4 岁时就发现言语障碍和语言发展迟缓； 5 岁时的纯音听力测试显示，由于 CAA IIA 型，双侧传导性听力损失为 42 dB，男孩接受了 BAHA 安置。 他从未受影响的母亲那里遗传了这种突变，她的外耳道或鼓膜没有异常，也没有听力困难。 两个家族中受影响的个体均未表现出畸形特征或与 18q 缺失综合征相关的任何其他特征。

Ragancokova 等人发现条件性删除 Tshz1 基因的小鼠表现出嗅球发育不全并具有严重的嗅觉缺陷（2014） 对 Feenstra 等人报道的 TSHZ1 点突变家族进行了嗅觉测试（2011）。 所有 5 名突变携带者均表现出嗅觉减退，与对照组相比，气味敏感性大幅下降，气味辨别能力受损； 然而，患者和对照组之间的气味识别没有显着差异。

▼ 群体遗传学

先天性耳闭锁是一种罕见的异常，大约每 10,000 名活产儿中就有 1 人患有先天性耳闭锁（Melnick 等，1979）。

▼ 细胞遗传学

先天性耳闭锁在染色体异常患者中经常被报道，尤其是从染色体 18q23 开始的末端缺失（参见染色体 18q 缺失综合征，601808）。 维尔特曼等人（2003）指出，在所有 18q 末端缺失的患者中，大约 66% 发生 CAA。 他们报道了 20 名 CAA 患者的一系列病例，其中 18 名患者存在显微镜下可见的 18q 缺失。 通过基于阵列的比较基因组杂交详细研究了 18 号染色体缺失的程度和性质。 所有患者染色体 18q22.3-q23 上 5 Mb 的关键区域均被删除。 维尔特曼等人（2003）得出的结论是，该区域可以被视为耳闭锁的候选区域。

▼ 分子遗传学

芬斯特拉等人（2011） 对来自 2 个具有 18q22.3-q23 微缺失的家族的先天性耳闭锁综合症患者进行了 SNP 阵列分析，发现了 459 kb 的缺失重叠，该区域包含单个已知基因 TSHZ1。 对 6 名散发性患者和 5 名家族性患者进行 TSHZ1 测序，这些患者患有孤立性双侧 CAA 型 IIA 且耳廓形状正常，结果显示，一名母亲和 2 名女儿（614427.0001） 以及一名男孩及其未受影响的母亲（614427.0001） 存在杂合性功能丧失突变。 614427.0002）。 突变阳性个体没有面部畸形或与 18q 缺失综合征相关的其他特征（见 601808）。 通过全基因组阵列分析和对 24 名 I、IIB 或 III 型单侧 CAA 个体的 TSHZ1 基因筛查，排除了其余 7 名患者的全基因缺失，其中 10 名患者也患有轻度 CAA 外耳严重发育畸形（小耳症或无耳症），未发现突变，表明遗传异质性。