液泡蛋白分选 13 同源物 A； VPS13A

液泡蛋白分选 13，酵母，
CHAC 基因的同源物；CHAC
CHOREIN
KIAA0986

HGNC 批准的基因符号：VPS13A

细胞遗传学位置：9q21.2 基因组坐标（GRCh38）：9:77,177,534-77,421,537（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Rampoldi 等人在 9q 染色体上的舞蹈棘细胞增多症（200150）关键区域中（2001）鉴定了 VPS13A 基因，他们将其称为 CHAC。他们鉴定了 2 个剪接变体：转录本 A（包含外显子 1 至 68 和 70 至 73，编码 3,174 个氨基酸的蛋白质）和转录本 B（包含外显子 1 至 69，编码 3,095 个氨基酸的蛋白质）。Northern 印迹分析在所有分析的组织中检测到与 2 个剪接变体相对应的 2 个高分子量条带。此外，RT-PCR 检测到红细胞前体细胞系 K562 中的表达。拉姆波尔迪等人（2001）表明CHAC基因编码一种进化上保守的蛋白质，该蛋白质可能参与蛋白质分选。

孤立地，上野等人（2001）鉴定了 VPS13A 基因，并发现它编码一个 3,096 个氨基酸的蛋白质，他们将其称为 Chorein。Northern 印迹分析在大脑、心脏、骨骼肌和肾脏中检测到 10 kb 的转录物。

Velayos-Baeza 等人通过 EST 数据库分析以及淋巴细胞系和脑 RNA 的 RT-PCR（2004）鉴定了通过外显子跳跃或利用替代内部外显子产生的 VPS13A 的其他剪接变体。Northern 印迹分析和 RT-PCR 检测到所有检查组织中 VPS13A 的表达水平各不相同，编码 3,174 个氨基酸蛋白的转录物是主要变异。

▼ 基因结构

拉姆波尔迪等人（2001）确定 VPS13A 基因包含 73 个外显子，跨度 250 kb。韦拉约斯-巴埃萨等人（2004）在 VPS13A 基因中鉴定出 5 个额外的替代外显子，外显子 7b、31b、34b、68b 和 69b，但其中 3 个，外显子 31b、34b 和 69b，在所有 3 个阅读框中都有终止密码子。

▼ 测绘

拉姆波尔迪等人（2001）将 VPS13A 基因定位到染色体 9q21-q22。韦拉约斯-巴埃萨等人（2004）将小鼠 Vps13a 基因定位到 19A 号染色体。

▼ 分子遗传学

Rampoldi 等人在 11 个患有舞蹈棘细胞增多症（CHAC; 200150）的家庭的受影响成员中（2001）鉴定了 VPS13A 基因中的 16 种不同突变（参见例如 605978.0001）。

Ueno 等人在来自 3 个日本家系的 4 名患有舞蹈棘皮细胞增多症的患者中（2001）鉴定出 VPS13A 基因编码区的纯合缺失（605978.0003）。

Dobson-Stone 等人在 43 名患有舞蹈棘细胞增多症的患者中（2002）鉴定了分布在整个 CHAC 基因中的 57 个不同突变（参见，例如，605978.0004）。7名患者中仅发现1个杂合突变；4名患者中，未发现疾病突变。作者指出，在这些患者中可能没有检测到小的基因缺失或重排。

多布森-斯通等人（2005）指出，在 58 名患有舞蹈棘红细胞增多症的先证者中，已鉴定出 VPS13A 基因中的 75 种不同突变。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 棘皮细胞增多症
VPS13A、ILE90LYS

Rampoldi 等人在患有舞蹈棘细胞增多症（CHAC; 200150）的患者中（2001）发现 VPS13A 基因外显子 4 中的 269T-A 颠换以及外显子 48 中核苷酸 6404 和 6405 之间 T 的插入存在复合杂合性。突变导致 ile90 至 lys（I90K）氨基酸变化和移码。

.0002 棘皮细胞增多症
VPS13A，1-BP INS，6404T

参见 605978.0001 和 Rampoldi 等人（2001）。

.0003 棘皮细胞增多症
VPS13A，260-BP DEL

在 3 个患有舞蹈棘细胞增多症的日本家庭的受影响成员中（CHAC; 200150），Ueno 等人（2001）在 VPS13A 基因中发现了一个纯合的 260 bp 缺失，导致蛋白质被截短。这些家族起源于日本的一个小地区，单倍型分析表明存在创始人效应。一些患者的父母为突变杂合子，外周血中显示出轻微程度的棘红细胞增多症，但除了其中一位父母出现隐源性外展麻痹外，没有明显的神经系统异常。

.0004 棘皮细胞增多症
VPS13A, ARG208TER

Dobson-Stone 等人在 3 名患有舞蹈棘细胞增多症的患者中（2002）鉴定了 CHAC 基因外显子 9 中的 622C-T 变化，导致 arg208 到 ter 无义替换（R208X）。一名患者为该突变纯合子，另外两名患者为 R208X 和另一种 CHAC 突变的复合杂合子。Rampoldi 等人此前曾报道过 R208X 突变（2001）在一个患有舞蹈棘细胞增多症的家庭中。

.0005 棘皮细胞增多症
VPS13A, 8035G-A

Saiki 等人在来自患有舞蹈棘细胞增多症（CHAC；200150）的日本家族的 2 名受影响同胞中，具有明显的常染色体显性遗传（2003）在 CHAC 基因的外显子 57 的最后一个核苷酸处鉴定了杂合性 G 到 A 的转变，预计会诱导外显子 57 的跳跃和蛋白质的过早终止。在他们未受影响的母亲中没有检测到这种突变。家族史显示，另外 3 名在世家庭成员受到影响，2 名已故成员据信受到影响。所有 5 名活着的受影响成员均表现出棘红细胞增多症（约 15-20%）和不自主运动。在勘误表中，作者指出测序发生了错误，遗传模式应报告为常染色体隐性遗传（假显性遗传）。富康等人（2011）鉴定了该家族中 VPS13A 基因的 2 个突变：外显子 57 中的 8035G-A 转变，导致移码和提前终止（Ile2652HisfsTer12），以及外显子 15 中的 1305G-A 转变，导致 trp435-to -ter（W435X; 605978.0010）替换；在未受影响的母亲中也发现了后一种突变。

.0006 绒毛膜棘细胞增多症
VPS13A，1-BP DEL，6059C

Lossos 等人在 2 名患有舞蹈棘细胞增多症（CHAC；200150）的德系犹太人后裔无血缘关系的男性中进行了研究（2005）在 VPS13A 基因的外显子 46 中发现了纯合 1-bp 缺失（6059delC），预计会导致蛋白质过早终止。

.0007 舞蹈症棘细胞增多症
VPS13A，7-KB DEL

Lossos 等人在一名患有舞蹈棘细胞增多症（CHAC; 200150）的伊拉克犹太妇女中（2005）鉴定了跨 VPS13A 基因外显子 23 的纯合 7-kb 缺失。她患有拔毛癖和焦虑症，但很少有神经肌肉受累。

.0008 绒毛棘细胞增多症
VPS13A，37-KB DEL

在 3 个患有舞蹈棘细胞增多症的法裔加拿大家庭的受影响成员中（CHAC; 200150），Dobson-Stone 等人（2005）鉴定出 VPS13A 基因中的纯合 37-kb 缺失，导致外显子 70 至 73 的缺失。该缺失还涵盖了邻近 GNA14 基因（604397）的 2 个末端外显子。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0009 舞蹈症棘细胞增多症
VPS13A，2-BP DUP，3556AC

Ruiz-Sandoval 等人在 2 名墨西哥混血姐妹中，由近亲父母出生，患有舞蹈棘细胞增多症（CHAC; 200150）（2007）在 VPS13A 基因的外显子 33 中发现了纯合 2-bp 重复（3556dupAC），导致移码和提前终止。先证者发病年龄为 32 ，并表现出疾病的严重进展；42 岁时，她面容消瘦，患有关节炎，只对简单的命令有反应。相比之下，她姐姐的发病年龄为 45 ，主要表现为运动和言语抽搐、偏执行为和抑郁。

.0010 棘皮细胞增多症
VPS13A，TRP435TER

讨论 VPS13A 基因外显子 15 中的 1305G-A 转变，导致 trp435-to-ter（W435X）取代，该取代在来自患有舞蹈棘皮细胞增多症的日本家庭的 2 名受影响同胞中以复合杂合状态被发现（CHAC; 200150 ）由 Tomiyasu 等人（2011），参见 605978.0005。