铁皮素抗菌肽; HAMP

肝脏表达的抗菌肽；LEAP1
铁皮素；LEAP1

HGNC 批准的基因符号：HAMP

细胞遗传学位置：19q13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:35,282,528-35,285,143（来自 NCBI）

▼ 说明

HAMP 基因编码铁调素，一种抗菌肽和关键的铁调节激素。铁调素主要由肝脏在高铁、感染或炎症条件下产生。Hepcidin 通过与铁输出蛋白铁转运蛋白（SLC40A1；604653）结合并诱导其降解来控制血浆铁水平。通过降低血浆铁水平，铁调素提供了一个不适合微生物生存的铁限制内部环境，从而有助于先天免疫（Malerba 等人的总结，2020）。

▼ 克隆与表达

抗菌肽可破坏细胞病原体的细胞膜，是许多物种先天免疫的重要且保守的组成部分。Krause 等人通过使用半胱氨酸烷基化测定和质谱法对血液超滤液进行生化纯化，然后进行微肽序列和 RT-PCR 分析以及 5-prime 和 3-prime RACE（2000）分离出编码铁调素抗菌肽（HAMP）的 cDNA，作者将其称为 LEAP1。该 84 个氨基酸的蛋白质包含一个 24 个残基的 N 端信号序列和一个五精氨酰蛋白水解位点，后面是活性 C 端 25 个氨基酸肽。该活性肽含有独特的 17 个残基片段，其中 8 个半胱氨酸形成 4 个二硫键。RT-PCR 分析检测到 HAMP 在肝脏中广泛表达且水平非常高，

Park等人通过生化纯化和尿液中铁调素峰的氨基酸序列分析，然后进行EST数据库搜索和5-prime RACE，Park等人（2001）还克隆了 HAMP，由于其肝脏来源和抗菌特性，他们将其称为 HEPC。Northern 印迹分析显示成人和胎儿肝脏中存在强 0.4-kb 转录本和弱 2.4-kb 转录本。在脊髓和心脏中检测到较弱的表达，但在其他组织中没有检测到。

HAMP 基因编码 84 个氨基酸的前肽，该前肽经过酶促裂解成 20、22 和 25 个氨基酸的成熟肽（Park 等，2001）。活性肽富含半胱氨酸，可形成分子内键并稳定 β-折叠结构（Pigeon 等，2001）。

Pigeon 等人通过铁超载小鼠肝脏和对照小鼠肝脏的抑制性消减杂交（2001）分离出编码小鼠 Hamp 的 cDNA，他们将其命名为 Hepc。推导的蛋白质与人类和大鼠序列分别有 54% 和 77% 的同一性，半胱氨酸残基的位置完全保守。Northern印迹分析表明膳食铁水平与肝脏中的Hamp表达相关。响应脂多糖的刺激，肝脏和培养的肝细胞中 mRNA 的表达也增加。

▼ 基因结构

克劳斯等人（2000），帕克等人（2001）和 Pigeon 等人（2001）确定HAMP基因包含3个外显子，最后一个外显子编码活性肽。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Krause 等人（2000），帕克等人（2001）和 Pigeon 等人（2001）将 HAMP 基因定位到 19 号染色体，与 USF2（600390）非常接近。鸽子等人（2001）还将小鼠基因定位到 7 号染色体。

▼ 基因功能

通过功能分析，Krause 等人（2000）确定 HAMP 对革兰氏阳性菌最有效，但也抑制某些酵母和革兰氏阴性菌的生长，其谱与 β-防御素类似（DEFB1; 602056）。

帕克等人（2001）检测到 HAMP 具有抗菌和抗真菌活性，但与 α-防御素（DEFA1; 125220）相比，对红白血病细胞系几乎没有毒性。

动物模型（见下文）表明，抗菌肽铁调素可能是哺乳动物铁吸收的关键调节剂。肠道铁吸收的调节对于避免毒性至关重要。遗传性血色素沉着症（235200）中的这种调节破坏会导致铁超载、肝硬化、心肌病、关节炎和内分泌衰竭（Roetto 等，2003）。HAMP 基因失活的个体明显缺乏感染易感性，这表明 HAMP 的抗菌作用对于避免感染并不重要。

大多数遗传性血色素沉着病患者（235200）的错义突变是纯合的，该突变会破坏 HFE（613609）（一种非典型 HLA I 类分子）的构象。缺乏 Hfe 或产生携带常见 C282Y 突变（613609.0001）的 Hfe 蛋白的小鼠会出现高铁血症并表现出高肝铁水平。在人类和小鼠中，遗传性血色素沉着症与网状内皮细胞中铁的缺乏有关。尼古拉斯等人（2003）将 Hfe -/- 小鼠与过度表达 Hamp 的转基因小鼠杂交，发现 Hamp 抑制通常在 Hfe -/- 小鼠中观察到的铁积累。有人提出，Hfe 调节未分化肠隐窝细胞对转铁蛋白结合铁的摄取，从而编程源自这些细胞的肠上皮细胞的吸收能力。尼古拉斯等人。

穆肯塔勒等人（2003）同样将注意力从肠道在遗传性血色素沉着症中的独特作用上转移开。肠隐窝细胞中的 HFE 缺乏被认为会导致肠铁缺乏和铁转运蛋白（如 SLC11A2（600523）和 SLC40A1（604653））的表达增加。穆肯塔勒等人（2003）进行了微阵列分析来研究 Hfe 缺陷小鼠十二指肠和肝脏基因表达的变化。他们发现 Slc39a1（SLC40A1 的小鼠直系同源物）和十二指肠细胞色素 b（CYBRD1；605745）（编码关键铁转运蛋白）和 Hamp 的表达发生了意想不到的变化。他们提出，来自肝脏的不适当的调节信号是十二指肠铁吸收增加的基础，可能涉及铁还原酶 Cybrd1。

在使用培养的肝细胞和小鼠的研究中，Nemeth 等人（2004）证明白细胞介素 6（IL6; 147620）是炎症中铁调素增加的主要介质，但铁调素对铁调素的调节不是必需的。在人类中，输注 IL6 迅速增加铁调素排泄，同时血清铁和转铁蛋白饱和度降低。内梅特等人（2004）得出结论，IL6 是炎症期间诱导铁调素的必要且充分的细胞因子，并且 IL6-铁调素轴是炎症低铁血症的原因。

内梅特等人（2004）报道铁调素在组织培养细胞中与铁转运蛋白（604653）结合。结合后，铁转运蛋白被内化并降解，导致细胞铁输出减少。内梅特等人（2004）假设铁调素对铁转运蛋白的翻译后调节可能完成调节铁血浆水平和铁的组织分布的稳态循环。

罗布森等人（2004）回顾了血色素沉着症和铁稳态之间的关系以及宿主防御。他们指出，铁调素是一种急性期蛋白，而 HFE 是一种主要组织相容性复合体（MHC） I 类分子，这表明铁代谢新途径中的其他参与者可能参与了限制铁可用性的宿主防御途径，并且限制入侵病原体的生长。作者回顾了铁稳态调节以及炎症和免疫反应在一个高度复杂的相互作用系统中相互关联的证据，该系统的许多方面肯定受到了强烈的进化压力，因此可能在许多物种中表现出广泛的同源性。

李等人（2005）表明原代小鼠肝细胞可以被细胞因子IL6（147620）、IL1A（147760）和IL1B（147720）刺激以表达铁调素信息。IL10（124092）几乎没有刺激作用，IFNB（147640）抑制铁调素转录。

丹诺等人（2007）假设地中海贫血患者在没有输血的情况下铁的积累可能是由于红细胞生成机制对铁调节肽铁调素的不适当抑制造成的。为了检验这一假设，Tanno 等人（2007）检查了 15 名健康非地中海贫血供体的成红细胞转录组谱。生长分化因子 15（GDF15；605312）在成红细胞成熟过程中表现出表达和分泌增加。健康志愿者的平均 GDF15 血清浓度为 450 +/- 50 pg/ml。相比之下，β-地中海贫血综合征患者的 GDF15 血清水平升高（平均 66,000 +/- 9,600 pg/ml；范围 4,800-248,000 pg/ml；P 小于 0.05），且与可溶性转铁蛋白受体水平呈正相关（ 190010）, 促红细胞生成素（133170）, 和铁蛋白（参见 134790）。地中海贫血患者的血清抑制了原代人肝细胞中的铁调素 mRNA 表达，并且 GDF15 的耗竭逆转了铁调素抑制。丹诺等人（2007）得出结论，红细胞室扩张引起的 GDF15 过度表达通过抑制铁调素表达而导致地中海贫血综合征中的铁超载。

杜等人（2008）确定 TMPRSS6（609862）是检测缺铁并阻断 HAMP 转录的途径的重要组成部分，从而增强膳食铁的吸收。

魏泽-斯特恩等人（2007）在 HAMP 启动子中鉴定出一个推定的 p53（TP53; 191170）反应元件。他们利用染色质免疫沉淀、报告基因检测和温度敏感的 p53 细胞系，证明 p53 结合并激活 HAMP 启动子。在人肝癌细胞中，p53 的激活增加了 HAMP 的表达，而 p53 的沉默则减少了 HAMP 的表达。魏泽-斯特恩等人（2007）得出结论，HAMP 是 p53 靶基因，并表明通过 HAMP 上调导致铁缺乏可能是 p53 依赖性癌症防御机制的一部分。

Hepcidin 是肠道铁吸收的关键调节剂，其表达受骨形态发生蛋白（BMP；参见 112264）和 SMAD（参见 601595）信号通路控制。考茨等人（2008）对喂食富铁或缺铁饮食的小鼠进行了基因组筛选，结果表明，与其他 BMP 基因相比，Bmp6 mRNA 表达与 Hamp mRNA 表达类似，受到铁的调节，并表明 BMP6 具有在导致体内铁调素合成的 SMAD 信号通路激活中起主导作用。

血幼素（HJV; 608374）是 BMP 的辅助受体，抑制内源性 BMP 信号传导会降低铁调素表达并增加小鼠血清铁含量（Babitt 等人（2006, 2007））。Andriopoulos 等人使用蛋白质下拉测定法（2009）证明了重组可溶性人 HJV 和 BMP6 之间的直接物理相互作用。小鼠腹腔注射 BMP6 导致肝脏铁调素 mRNA 表达增加，并以剂量依赖性方式降低血清铁和转铁蛋白（190000）饱和度。相反，抑制小鼠内源性 Bmp6 会降低铁调素表达并增加血清铁。安德里奥普洛斯等人（2009）得出结论，BMP6 是 HJV 配体，是铁调素表达和铁代谢的内源性调节因子。

维奇等人（2009）发现在衣霉素治疗的小鼠中，内质网（ER）应激诱导肝脏铁调素基因表达。患有内质网应激的小鼠出现低铁血症和巨噬细胞中铁的螯合，其中在脾脏中最为突出。体外细胞研究表明 HAMP 启动子被 CREBH（611998）激活。Crebh 缺失小鼠并未表现出响应 ER 应激的 Hamp 活性增加。研究结果将参与蛋白质质量控制的细胞内反应与先天免疫和铁稳态联系起来。

Peslova 等人使用质谱分析法（2009）表明人血浆或血清中的铁调素与白蛋白（ALB; 103600）和 α-2-巨球蛋白（A2M; 103950）结合。铁调素与白蛋白的结合是非特异性的并且表现出不饱和动力学。然而，铁调素与 A2M 的结合是特异性的。Scatchard 分析估计每个非活性 A2M 分子有 2 个铁调素结合位点。A2M 的蛋白水解激活导致 S 形结合曲线，表明每个活性 A2M 分子有 4 个铁调素分子的高亲和力协同变构结合。铁调素-A2M 复合物（而非铁调素-白蛋白复合物）比单独的铁调素更有效地降低 J774 鼠巨噬细胞中铁转运蛋白的表达。佩斯洛娃等人（2009）假设 A2M 通过隔离和随后的释放来调节铁调素的作用。

史密斯等人（2013）表明，孤立于 Il6 的 Il22（605330）可以诱导小鼠产生铁调素，随后循环血清铁和血红蛋白水平降低，同时脾脏铁积累增加。当存在 Il22r（IL22RA1; 605457）相关信号激酶 Tyk2（176941）时，该反应会减弱。铁调素的抗体阻断部分逆转了 Il22r 刺激对铁生物学的影响。史密斯等人（2013）提出 IL22 参与调节铁调素的产生和铁稳态。

贝斯曼等人（2020）发现实验损伤后小鼠肠道组织修复需要铁调素。这种作用与肝细胞来源的铁调素或全身铁水平无关。相反，贝斯曼等人（2020）发现传统树突状细胞（cDC）是铁调素的来源，铁调素是由小鼠微生物刺激诱导的，在人类发炎的肠道中也很突出，对于组织修复至关重要。cDC 衍生的铁调素作用于表达铁转运蛋白（SLC40A1；604653）的吞噬细胞，促进局部铁螯合，从而调节微生物群，从而促进肠道修复。贝斯曼等人（2020）得出的结论是，他们的结果确定了 cDC 衍生的铁调素通过营养免疫促进肠道粘膜愈合的途径。

▼ 分子遗传学

罗埃托等人（2003）重点关注 HAMP 基因作为一种与 1q 无关的青少年遗传性血色素沉着症形式的缺陷的可能位点（HFE2B; 613313）。利用包含一个家族 19q13 上 2.7 cM 区域的微卫星标记，他们鉴定了两个先证者的纯合性区域。然后，他们对该家族和第二个家族中的 HAMP 编码区、外显子-内含子边界以及 5-和 3-prime 非翻译区进行了测序，并鉴定了 2 个突变（606464.0001、606464.0002）。

梅里韦瑟-克拉克等人（2003）描述了两个表现出血色素沉着症双基因遗传的家族。在 A 家族中，先证者具有青少年血色病（613313）表型，并且 HFE 基因（613609.0001）中的 C282Y 突变以及 HAMP 移码突变（606464.0003）是杂合的。先证者未受影响的母亲也是 HAMP 移码突变杂合子，但缺乏 HFE C282Y 突变，并且是 HFE H63D 突变杂合子（613609.0002）。在 B 家族中，铁超负荷的严重程度、HAMP G71D 突变（606464.0004）的杂合性以及 HFE C282Y 突变的杂合性或纯合性之间存在相关性。

Wallace 和 Subramaniam（2016）回顾了之前与任何形式的遗传性血色素沉着病相关的 161 个变异，发现其中 43 个变异出现在下一代序列公共数据库中，包括 ESP、1000 基因组计划和 ExAC。HFE 中 C282Y 突变的频率（613609.0001）与之前对类似人群的估计相匹配。在非 HFE 形式的铁过载中，TFR2（604720）、HFE2（608374）和 HAMP 相关形式极为罕见，致病等位基因频率在 0.00007 至 0.0005 范围内。然而，在几个人群中发现了 SLC40A1（604653）变异（致病等位基因频率为 0.0004），在非洲人中最为普遍。

▼ 动物模型

尼古拉斯等人（2001）发现，由于 Usf2 基因的靶向破坏，铁调素基因表达在表现出铁超载的小鼠中被完全抑制。在这些 Usf2 基因敲除小鼠中，铁超载的发展与在人类遗传性血色素沉着症和 Hfe 基因敲除小鼠（613609）（血色素沉着症小鼠模型）中观察到的情况惊人地相似。铁在实质细胞（特别是肝脏和胰腺）中积累，而网状内皮系统则不受这种铁负荷的影响。尼古拉斯等人（2001）表明这种表型特征可能归因于 Usf2 基因敲除小鼠中铁调素的缺失。他们推测相反的情况，即铁调素的过度表达，可能会导致缺铁的表型特征。尼古拉斯等人（2002）通过在肝脏特异性运甲状腺素蛋白（TTR; 176300）启动子的控制下产生表达铁调素的转基因小鼠解决了这个问题。他们发现，大多数转基因小鼠出生时皮肤苍白，并在出生后几小时内死亡。这些动物体内铁水平下降，并出现严重的小细胞低色素性贫血。三只幸存的嵌合转基因动物的身体特征被明确识别，包括体型缩小、苍白、无毛且皱巴巴的皮肤。研究发现，这些多效性效应与红细胞异常有关，包括明显的红细胞大小不均、红细胞异质性和色素减退，这些都是缺铁性贫血的特征。这些结果支持了铁调素作为铁调节激素的作用。

与仅包含 1 个铁调素基因拷贝的人类基因组相比，小鼠基因组包含 2 个高度相似的铁调素基因 Hepc1 和 Hepc2，然而，它们在相应的成熟 25 个氨基酸肽的水平上存在相当大的差异。尼古拉斯等人（2002）通过生成肝脏中过度表达 Hepc1 的转基因小鼠，确定了铁调素在铁代谢中的作用。结果出现严重的缺铁性贫血表型。卢等人（2004）报道称，与 Hepc1 转基因小鼠相比，Hepc2 转基因小鼠均未患有贫血。它们均发育正常，血液学参数与非转基因同窝仔鼠相似。与产生严重贫血所需的 Hepc1 转基因 mRNA 水平相比，所有品系的 Hepc2 转基因 mRNA 水平都非常高。

里维拉等人（2005）发现用人铁调素治疗可引起小鼠急性低铁血症，证明了人铁调素在小鼠体内的生物活性。为了研究铁调素的慢性影响，作者设计了在小鼠体内表达高水平人铁调素的肿瘤异种移植物。患有产生铁调素肿瘤的小鼠即使维持高铁饮食也会出现贫血。此外，铁调素显着增加肝脏铁储存，并且铁主要存在于肝细胞中。

雷米等人（2007）发现 Hepc1 -/- 小鼠在外分泌胰腺中积累铁。胰腺外分泌铁超载并不影响胰岛素的产生和分泌。此外，葡萄糖稳态没有受损，全身胰岛素敏感性得以保留，Hepc1 -/- 小鼠没有出现胰岛素抵抗。

铁过量是通过涉及刺激铁调素表达的血幼素蛋白的途径来调节的，而铁衰减是通过涉及抑制铁调素表达的 TMPRSS6 的途径来抵消的。特鲁克萨等人（2009）发现同时缺乏 Tmprss6 和血幼素的双敲除小鼠表现出低铁调素表达和铁超载。然而，双基因敲除小鼠的心脏铁含量低于血幼素-/-小鼠，这表明Tmprss6的缺失可能具有心脏保护作用。该表型支持血幼素是 Tmprss6 蛋白酶活性的主要底物的模型。

马勒巴等人（2020）发现，A 族链球菌（GAS）坏死性筋膜炎（NF）患者的皮肤以及 GAS 感染的小鼠皮肤，尤其是角质形成细胞中，会诱导铁调素的产生。角质细胞特异性铁调素缺乏未能限制 GAS 感染从最初的组织焦点向小鼠的血液和全身器官的全身扩散。然而，铁调素对细菌没有直接的抗菌作用，而是促进角质形成细胞中 Cxcl1（155730）的产生，导致中性粒细胞募集。与 Cxcl1 不同，hepcidin 能够抵抗主要 GAS 蛋白酶的降解，这表明它可用于促进 Cxcl1 的产生或维持受感染组织中 Cxcl1 的稳态水平。的确，

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 血色病，2B 型
HAMP，1-BP DEL，93G

Roetto 等人在 2 名受影响的姐妹中，即第三代表兄弟姐妹的后代，患有青少年血色素沉着病（HFE2B; 613313）（2003）发现 HAMP cDNA 的第 93 位外显子 2 中鸟嘌呤缺失（93delG）。就这一缺失而言，姐妹是纯合的，而父母都是杂合的。缺失导致移码，并且，如果突变的RNA实现翻译，则会产生延长的（179个残基）异常的铁调素肽（与84个氨基酸的正常前肽相反）。

.0002 血色病，2B 型
HAMP，ARG56TER

在一个患有青少年遗传性血色病（HFE2B；613313）的家庭中，Roetto 等人（2003）在 HAMP cDNA 的外显子 3（166C-T）的第 166 位发现了 C 到 T 的转变，它将第 56 位的精氨酸变成了终止密码子（R56X）。R56X 氨基酸变化发生在五精氨酸（残基 55-59）基本结构域中，该结构域被认为是激素原转化酶的识别位点，并产生缺乏所有成熟肽序列的截短的铁调素原。

.0003 血色素沉着症，幼体，双基因
HAMP，4-BP DEL，ATGG

梅里韦瑟-克拉克等人（2003）报道了一个具有青少年血色素沉着病（613313）表型的个体，其 HFE 基因（613609.0001）中的 C282Y 突变以及 4 bp HAMP 移码突变是杂合的。该突变删除了外显子 2（met50）的最后一个密码子以及内含子 2（IVS+1（-G））剪接供体位点的第一个碱基。该突变预计会导致剪接共有位点的保留，但改变了阅读框，将其延伸到正常转录本末端之外。先证者未受影响的母亲也是 HAMP 移码突变杂合子，但缺乏 HFE C282Y 突变，并且是 HFE H63D 突变杂合子（613609.0002）。

.0004 血色病，2A 型，HAMP 修饰剂
，GLY71ASP

梅里韦瑟-克拉克等人（2003）报道了一个患有青少年血色病的 2 代家庭（602390），其中先证者和他的妹妹 HFE（253200.0001）中的 C282Y 突变是纯合子，HAMP 基因中的 gly71-to-asp（G71D）突变是杂合子。父亲的 HFE C282Y 和 HAMP G71D 均为杂合子。铁超负荷的严重程度、HAMP G71D 杂合性以及 HFE C282Y 突变杂合性或纯合性之间存在相关性。

.0005 血色病，2B 型
HAMP，+14G-A，5-PRIME UTR

Matthes 等人在一名患有青少年血色病（602390）的 29 岁葡萄牙男子中（2004）在相对于 HAMP mRNA 帽位点的 5 素 UTR 的 +14 位置上鉴定出纯合的 G 到 A 转换。该突变在 5-prime UTR 的 +14 位产生了一个新的起始密码子，从而诱导阅读框的移动并产生异常蛋白质。该蛋白质可能不稳定或以其他方式降解，因为在双向蛋白质凝胶电泳中没有发现它。患者被诊断患有胰岛素依赖型糖尿病和严重心力衰竭；他表现出皮肤色素沉着过度、肝脾肿大和性腺功能减退。该患者 24 岁的姐姐具有相同的突变纯合子，而父母和表弟均被发现是杂合子，没有铁超载的迹象。妹妹没有临床发现，但实验室检查显示转氨酶升高和铁超负荷。肝活检显示中度（主要是门静脉周围）肝细胞铁质沉着症，无肝硬化。