视神经萎缩 13 伴有视网膜和中心凹异常； OPA13

以前视网膜电图呈阴性的视神经萎缩

有证据表明伴有视网膜和中心凹异常的视神经萎缩 13（OPA13）是由染色体 7q34 上 SSBP1 基因（600439）的杂合突变引起的。

▼ 说明

伴有视网膜和中心凹异常的视神经萎缩 13（OPA13）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是双侧视神经萎缩导致视力下降。色觉困难也可能很明显。发病年龄差异很大：大多数患者在头十年发病，但也有报道称发病较晚，甚至到成年。除了视神经萎缩外，大多数患者还出现视网膜色素受累和中央凹外观异常。一些患者可能会出现其他全身症状，包括感音神经性耳聋和导致肾衰竭的进行性肾病。该疾病与线粒体功能障碍的多种体征相关，包括形态改变、mtDNA 耗竭和 mtDNA 复制缺陷（Del Dotto 等人，2020 年总结；Piro-Megy 等人，2020 年总结）。

▼ 临床特征

尤尔库特等人（2019）报道了来自 2 个大的多代家庭（家庭 1 和 2）的多名受影响个体以及另外 2 名没有家族史的无关个体（来自家庭 3 和 4）的视神经萎缩。患者因双侧视神经萎缩而出现视力下降。发病年龄各不相同：大多数在儿童时期发病，但少数在二十多岁甚至成年后发病（1名患者）。特征包括视乳头周围视网膜神经纤维层减少，视神经发育不全。大多数患者随后出现视网膜血管衰减、中央凹外观异常以及中周视网膜色素改变。视网膜萎缩，脉络膜变薄，中央凹处光感受器局灶性破坏，视网膜色素上皮完整。模式反转视觉诱发电位（VEP）、闪光 VEP 和视网膜电图（ERG）不同程度地检测不到、降低或异常，与视神经萎缩一致。部分患者有眼球震颤。家族 1 中的少数患者具有其他全身特征，包括甲状腺功能减退症和肾功能衰竭的肾脏疾病。其他家族的患者没有额外的特征；家庭 3 的单身人士患有甲状腺功能减退症，但他的 2 个没有视神经萎缩的同胞也患有甲状腺功能减退症。尽管没有研究骨骼肌组织，但没有证据表明患者血细胞中线粒体 DNA 缺失。家族 1 中的少数患者具有其他全身特征，包括甲状腺功能减退症和肾功能衰竭的肾脏疾病。其他家族的患者没有额外的特征；家庭 3 的单身人士患有甲状腺功能减退症，但他的 2 个没有视神经萎缩的同胞也患有甲状腺功能减退症。尽管没有研究骨骼肌组织，但没有证据表明患者血细胞中线粒体 DNA 缺失。家族 1 中的少数患者具有其他全身特征，包括甲状腺功能减退症和肾功能衰竭的肾脏疾病。其他家族的患者没有额外的特征；家庭 3 的单身人士患有甲状腺功能减退症，但他的 2 个没有视神经萎缩的同胞也患有甲状腺功能减退症。尽管没有研究骨骼肌组织，但没有证据表明患者血细胞中线粒体 DNA 缺失。

德尔·多托等人（2020）报道了来自 4 个不相关家庭的 7 名患有 OPA13 的患者，这些患者具有不同的眼外表现。家庭 1 的一对父子在儿童时期就患有视神经萎缩、视网膜黄斑营养不良、斜视、眼球震颤、反射减退和肾病，最终需要儿子进行肾移植。父亲还患有感音神经性听力损失。父亲的电生理学研究显示，皮质反应缺失，闪光 ERG 上可见视网膜反应幅度降低。两名患者的肌肉和肾脏活检显示线粒体功能障碍的证据，包括 COX 阴性细胞和组织特异性 mtDNA 耗竭。家庭 2 中的先证者患有儿童期发病的 OPA 和进行性视网膜变性，类似于视锥细胞营养不良。他还患有感音神经性听力损失和需要移植的进行性肾病。家族 4 中的患者与家族 1 具有相似的表型，包括 mtDNA 缺失的证据。相比之下，家庭 3 中的患者已七十多，虽然血细胞中线粒体 DNA 轻度缺失，但患有孤立性 OPA，没有视网膜变化。

皮罗-梅吉等人（2020）报告了 5 个不相关的家庭，其中包括一个 7 代法国大家庭（A 家庭），患有 OPA13。大多数患者在最初的十年内出现症状，但也有少数患者在成年后出现症状。患者患有视神经萎缩，通常伴有视力受损和色觉异常。还发现了中央、盲肠中央和旁中央暗点。略多于一半的患者还出现了中央凹病变。没有注意到眼外表现。与对照组相比，患者成纤维细胞表现出 mtDNA 耗尽、核仁减少以及 mtDNA 复制缺陷。

▼ 遗传

Jurkute 等人报道了 OPA13 在 2 个家族中的遗传模式（2019）与常染色体显性遗传一致。

Del Dotto 等人在 1 名 OPA13 患者（家族 2）中发现了 SSBP1 基因杂合突变（2020）从头开始。

▼ 分子遗传学

Jurkute 等人在 2 个不相关家庭的受影响成员和另外 2 名不相关的 OPA13 患者中进行了研究（2019）在 SSBP1 基因中发现了 3 个不同的杂合错义突变（R38Q, 600439.0001; R107Q, 600439.0002; 和 S141N, 600439.0003）。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现家族1中的突变；通过对 31 名 OPA 先证者进行桑格测序，发现了其他患者的突变。变异体随疾病在 2 个家族中分离；gnomAD 数据库中均不存在。斑马鱼的功能研究表明，所有突变都会导致视网膜 atoh7（609875）表达减少，并以显性失活方式发挥作用。2个家庭患者的血细胞中没有mtDNA缺失的证据。

Del Dotto 等人在来自 4 个不相关家庭的 7 名患有 OPA13 的患者中（2020）鉴定了 SSBP1 基因中的遗传性或从头杂合错义突变（参见例如 600439.0002 和 600439.0004）。通过外显子组测序发现突变，并通过 GeneMatcher 识别患者。对患者成纤维细胞的体外研究显示 mtDNA 耗竭、刺激 POLG1（174763）诱导的 DNA 合成的能力下降以及线粒体氧化呼吸的不同缺陷。在 ssbp1 缺失的斑马鱼中表达突变未能挽救异常的视神经表型，这表明它们导致了功能丧失。

Piro-Megy 等人在一个多代法国大家庭（A 族）的受影响成员和来自 3 代德国家庭（B 族）的受影响个体中发现了 OPA13（2020）鉴定了 SSBP1 基因中 R38Q 突变的杂合性。通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的 A 家族的突变与家族中的疾病分离。这种突变也与德国家庭中的疾病分离。SSBP1 基因的直接筛查鉴定出 3 个带有 OPA13 的其他先证者（家族 C、D 和 E），他们携带 SSBP1 中 R107Q 突变的杂合性。来自 A 家族 3 名患者的成纤维细胞显示 SSBP1 蛋白水平显着降低，表明该突变导致蛋白不稳定。与对照组相比，患者成纤维细胞的超微结构检查显示线粒体结构异常，伴有肿胀和杂乱的嵴、mtDNA 耗竭、mtDNA 合成受损以及 POLG1 水平降低。然而，与对照组相比，线粒体呼吸并未显着降低。

▼ 动物模型

尤尔库特等人（2019）发现斑马鱼中 ssbp1 基因的吗啡啉敲除会导致视神经变薄，并损害感光细胞中的神经元规格。视网膜神经节细胞前体中发育调节基因 atoh7（609875）的表达降低。

▼ 历史

Weleber 和 Miyake（1992）指出，先前对遗传性视神经萎缩的研究报告了正常的 ERG 结果。他们描述了 2 个家庭，每个家庭都有 2 代受影响的成员，他们患有视神经萎缩和明亮的闪光视网膜电图（ERG），a 波幅度正常，b 波幅度明显低于正常。受影响的成员在生命的第二个至第三个十年中中心视力丧失。1个家庭，2个兄弟患有麦卡德尔病（232600）；只有一名患有视神经萎缩。