Jun 原癌基因，AP-1 转录因子亚基; JUN

V-JUN 禽肉瘤病毒 17 癌基因同源物
癌基因 Jun

本条目中代表的其他实体：

包含激活蛋白 1；AP1，包含
增强子结合蛋白 AP1，包含

HGNC 批准的基因符号：JUN

细胞遗传学定位：1p32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:58,780,791-58,784,047（来自 NCBI）

▼ 说明

癌基因JUN是禽肉瘤病毒17的假定转化基因；它似乎源自鸡基因组的一个基因，并且在其他几种脊椎动物中具有同源物（JUN 这个名字来自日语“ju-nana”，意思是指趾 17。）JUN 最初被认为与转录因子 AP1 相同。然而，现在已知AP1不是单一蛋白质，而是构成一组相关的二聚体碱性区-亮氨酸拉链蛋白，分别属于JUN、FOS（164810）、MAF（177075）和ATF（见603148）亚家族。各种二聚体识别 12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA）反应元件或 cAMP 反应元件。JUN 是该组中最有效的转录激活剂，其转录活性会减弱，有时会被 JUNB（165161）拮抗。

▼ 克隆与表达

博曼等人（1987）分离出人类原癌基因JUN，发现推导的氨基酸序列与病毒蛋白的氨基酸序列有80%以上的一致性。克隆的 cDNA 在细菌中的表达产生了一种具有与佛波酯诱导增强子结合蛋白 AP1 相同的序列特异性 DNA 结合特性的蛋白质。针对 JUN 衍生的 2 种不同肽产生的抗体与人 AP1 发生特异性反应。此外，纯化的 AP1 的部分氨基酸序列揭示了与 JUN 蛋白相同的胰蛋白酶肽。核苷酸序列分析表明JUN的COOH末端与酵母转录激活子的相应部分相似。

服部等人（1988）分离了人类JUN的基因组克隆并确定了其一级结构和转录模式。转染实验表明，克隆的基因具有功能，因为它编码刺激 AP1 依赖性报告基因转录的反式作用因子。

▼ 基因功能

兰夫等人（1988）研究了小鼠 c-jun 基因转录的调节，发现血清和佛波酯 TPA 均诱导 c-jun 基因表达。

Marx（1988）回顾了一些信息，表明 JUN 基因编码的蛋白质直接作用于激活基因转录以响应细胞刺激；FOS癌基因的产物与JUN产物协同促进基因转录；JUN 和 GCN4 之间存在结构和功能相似性，可诱导酵母中氨基酸合成所需的大量基因的活性；具体而言，两者的羧基端均具有激活基因所必需的 DNA 结合结构域；JUN 和 FOS 蛋白通过亮氨酸拉链以复合物形式结合在一起；并且除了原来的JUN基因之外，还有其他的JUN基因。

绍连等人（2000）发现在小鼠成纤维细胞中，Jun 对于紫外线（UV）照射的细胞的细胞周期重新进入是必需的，但不参与对电离辐射的反应。缺乏Jun的细胞经历了长时间的细胞周期停滞但抵抗细胞凋亡，而组成型表达Jun的细胞不会停滞并经历细胞凋亡。Jun 的这一功能是通过 p53（191170）与 p21（116899）启动子的负调控来发挥的。缺乏Jun的细胞表现出延长的p21诱导，而组成型Jun抑制UV介导的p21诱导。

惠特菲尔德等人（2001）指出，神经生长因子（NGF；参见 162030）撤除可通过 RNA 和蛋白质合成抑制剂阻断大鼠交感神经元诱导的细胞凋亡。他们提供的实验证据表明，JNK（参见 601158）/JUN 通路的激活和 BIM（603827）表达的增加是 NGF 撤除后细胞色素 c 释放和细胞凋亡所需的关键事件。

鞘氨醇磷酸胆碱（SPC）是一种鞘磷脂的脱酰衍生物，已知会在 A 型尼曼匹克病（257200）中积聚。SPC 是一种有效的有丝分裂原，可通过仅部分依赖于蛋白激酶 C 的途径增加细胞内游离 Ca（2+）和游离花生四烯酸。伯杰等人（1995）表明，SPC 在电泳迁移率变动分析中增加了转录激活剂 AP1 的特异性 DNA 结合活性。

Sanyal 等人使用果蝇模型突触（2002）分析了立即早期转录因子 AP1 的细胞功能和调节，AP1 是基本亮氨酸拉链蛋白 FOS 和 JUN 的异二聚体。他们观察到 AP1 正向调节突触强度和突触数量，因此显示出比 CREB （123810）更大的影响范围。遗传上位性和 RNA 定量实验的观察结果表明，AP1 作用于 CREB 的上游，调节 CREB mRNA 的水平，并在已知调节长期可塑性的转录因子层次结构的顶部发挥作用。JUN 激酶信号传导模块为神经元 AP1 激活提供了一条孤立于 CREB 的途径；因此，在某些神经元中，CREB 对 AP1 表达的调节可能构成正反馈环，而不是 AP1 激活的主要步骤。

马萨斯等人（2002）发现 AP1 在源自经典霍奇金淋巴瘤（236000）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者的所有细胞系中持续激活，且 JUN 和 JUNB 过度表达，但在其他淋巴瘤类型中则不然。AP1 支持霍奇金细胞增殖，但抑制 ALCL 细胞凋亡。马萨斯等人（2002）指出，虽然 JUN 通过自动调节过程上调，但 JUNB 受到核因子 kappa-B 的控制（NFKB; 164011）。他们发现 AP1 和 NFKB 协同作用并刺激细胞周期调节因子 cyclin D2（123833）、原癌基因 MET（164860）和淋巴细胞归巢受体 CCR7（600242）的表达，这些细胞均在原发性霍奇金/里德-斯腾伯格（Hodgkin/Reed-Sternberg）细胞中强烈表达（HRS）细胞。

韦尔茨等人（2004）报道人 DET1（608727）通过组装含有 DNA 损伤结合蛋白 1（DDB1; 600045）、滞蛋白 4A（CUL4A; 603137）的多亚基泛素连接酶来促进原癌转录因子 c-Jun 的泛素化和降解，滞蛋白s-1（ROC1; 603814）和组成型光形态发生-1（COP1; 608067）的调节因子。通过 RNA 干扰消除任何亚基可以稳定 c-Jun 并增加 c-Jun 激活的转录。韦尔茨等人（2004）得出的结论是，他们的发现表征了 c-Jun 泛素连接酶，并定义了哺乳动物细胞中 DET1 的特定功能。

JUN 和 N 末端激酶（JNK）对于神经元微管组装和凋亡至关重要。JNK 诱导的神经毒性需要激活蛋白 1（AP1）转录因子 c-Jun 在其反式激活域内的多个位点进行磷酸化。纳泰里等人（2004）报道，在神经元中，c-Jun 的稳定性受到 E3 连接酶 SCF（Fbw7）（FBXW7; 606278）的调节，该酶泛素化磷酸化的 c-Jun 并促进 c-Jun 降解。Fbxw7 耗竭导致磷酸化 c-Jun 积累、刺激 AP1 活性和神经元凋亡。因此，SCF-7 拮抗 JNK 信号传导的凋亡性 c-Jun 依赖性效应臂，使神经元能够耐受潜在的神经毒性 JNK 活性。

Fang 和 Kerppola（2004）发现证据表明 ITCH（606409）泛素化的 JUN 蛋白会靶向溶酶体进行降解。JUN N 末端 ITCH 识别基序的突变消除了其泛素化并增加了其稳定性。

池田等人（2004）培育了在破骨细胞谱系中特异性表达显性失活 c-Jun 的转基因小鼠，发现它们由于破骨细胞生成受损而出现严重的骨硬化症。阻断 c-Jun 信号传导还可显着抑制可溶性 RANKL（602642）诱导的体外破骨细胞分化。即使在没有 RANKL 的情况下，活化 T 细胞核因子 1（NFATC2；600490）或 NFATC1（600489）的过表达也会促进破骨细胞前体细胞分化为抗酒石酸酸性磷酸酶阳性（TRAP 阳性）多核破骨细胞样细胞。NFAT 的这些破骨细胞活性被显性失活 c-Jun 的过度表达所消除。池田等人（2004）得出结论，c-Jun 信号传导与 NFAT 的配合对于 RANKL 调节的破骨细胞分化至关重要。

高等人（2004）在 c-JUN 和 JUNB 的情况下发现，细胞外刺激通过磷酸化调节 E3 连接酶的活性来调节蛋白质周转。T 细胞刺激后，Jun 氨基末端激酶（JNK；参见 601158）丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联的激活通过 E3 连接酶 ITCH 的磷酸化依赖性激活加速了 c-JUN 和 JUNB 的降解。高等人（2004）发现该途径调节效应 T 细胞产生细胞因子。

纳泰里等人（2005）表明磷酸化的 c-JUN 与 HMG框转录因子 TCF4（TCF7L2; 602228）相互作用，形成含有 c-JUN、TCF4 和 β-catenin 的三元复合物（参见 116806）。染色质免疫沉淀测定揭示了 c-JUN 启动子上的 JNK 依赖性 c-JUN-TCF4 相互作用，并且 c-JUN 和 TCF4 在报告基因测定中以 β-连环蛋白依赖性方式协同激活 c-JUN 启动子。在肠癌 Apc（Min）小鼠模型中（参见 611731），c-JUN N 末端磷酸化的基因消除或肠道特异性条件性 c-JUN 失活可减少肿瘤数量和大小并延长寿命。因此，Nateri 等人（2005）得出结论，c-JUN 和 TCF4 之间的磷酸化依赖性相互作用通过整合 JNK 和 APC/β-连环蛋白来调节肠道肿瘤发生，

小山-那须等人（2007）表明 FBL10（FBXL10; 609078）与 JUN 相互作用并抑制人类细胞系中 JUN 介导的转录。染色质免疫沉淀测定表明 FBL10 存在于 JUN 启动子处，并且 JUN 是招募 FBL10 所必需的。FBL10 通过其 CxxC 锌指和束缚的转录阻遏复合物结合 JUN 启动子中的未甲基化 CpG 序列。通过 RNA 干扰抑制 FBL10 表达会诱导 JUN 和 JUN 靶基因的转录，并导致异常的细胞周期进程和增加紫外线诱导的细胞死亡。此外，FBL10 蛋白和 mRNA 因 UV 反应而下调，与 JUN 呈负相关。小山-那须等人（2007）得出结论，FBL10 是 JUN 功能的关键调节因子。

阿奎莱拉等人（2011）证明，未磷酸化而非 N 末端磷酸化的 c-Jun 与 MBD3（603573）相互作用，从而招募核小体重塑和组蛋白乙酰化（NuRD）阻遏复合物。结肠癌细胞中 MBD3 的缺失会增加 AP1 依赖性启动子处的组蛋白乙酰化，从而导致靶基因表达增加。肠道干细胞标记物 LGR5（606667）被鉴定为 c-Jun/MBD3 控制的新靶基因。小鼠肠道特异性条件性删除 Mbd3 可刺激 c-Jun 活性并增加祖细胞增殖。作为对炎症的反应，Mbd3 缺乏导致结肠过度增殖，而 Mbd3 肠道缺失小鼠表现出对结肠炎诱导的肿瘤发生的易感性显着增加。阿奎莱拉等人（2011）指出，c-Jun 单个等位基因的同时失活可恢复 Mbd3 肠道缺失小鼠的生理和病理过度增殖，并增加肿瘤发生。因此，c-Jun 的反式激活结构域将 MBD3/NuRD 募集到 AP1 靶基因以介导基因抑制，而这种抑制可通过 JNK（601158）介导的 c-Jun N 末端磷酸化来缓解。

Glasmacher 等人在 T-helper-17（TH17）细胞中使用染色质免疫沉淀测序（2012）发现 IRF4（601900）靶向富含 AP1-IRF 复合元件（AICE）的序列，这些序列与 BATF（612476）共结合，BATF（612476）是 TH17、B 和树突细胞分化所需的 AP1 因子。IRF4 和 BATF 协同结合结构不同的 AICE，促进基因激活和 TH17 分化。AICE 基序指导 IRF4 或 IRF8（601565）与 BATF 异二聚体的组装，也用于 TH2、B 和树突状细胞。格拉斯马赫等人（2012）的结论是，这种基因组调控元件和同源因子似乎已经进化到整合不同的免疫调节信号。

▼ 基因结构

服部等人（1988）确定JUN基因没有内含子。

▼ 测绘

哈卢斯卡等人（1988）分离出包含 JUN 基因的基因组 DNA 克隆，并用它来确定染色体位置。啮齿动物-人类体细胞杂交组的 Southern 印迹分析表明，JUN 位于 1p。原位杂交将定位范围缩小到 1p32-p31，这是一个参与人类恶性肿瘤易位和缺失的染色体区域。通过原位杂交，Hattori 等人（1988）将 JUN 对应到 1p32-p31。

马太伊等人（1990）将小鼠同源物对应到 4 号染色体。Bahary 等人（1991）提出了小鼠 4 号染色体的分子遗传连锁图，该图在小鼠 4/人 1p 区域中建立了与小鼠 Ifa 和 Jun 之间的 2-cM 间隔以及小鼠中 JUN 和 ACADM（607008）之间的间隔同源的断点。人类。

▼ 动物模型

希尔伯格等人（1993）通过基因靶向培育了 Jun-null 小鼠。杂合突变小鼠表现正常，但缺乏 Jun 的胚胎在妊娠中期和妊娠晚期死亡，并表现出肝生成受损、胎儿肝脏红细胞生成改变和全身水肿。Jun缺陷的胚胎干细胞能够参与嵌合小鼠体内除肝细胞外的所有体细胞的发育，表明Jun在肝发生中的重要功能。

通过丙氨酸取代小鼠 Jun、Behrens 等人的 Ser63 和 Ser73（1999）证明这些残基上的磷酸化是多种细胞凋亡功能所必需的。携带突变 Jun 的小鼠成纤维细胞存在增殖和应激诱导的细胞凋亡缺陷，并伴有 AP1 活性降低。突变小鼠比对照小鼠小，并且它们对兴奋毒性氨基酸红藻氨酸诱导的癫痫发作和神经元凋亡具有抵抗力。原代突变神经元也受到保护免于凋亡。

埃菲尔等人（2003）使用 Jun 在肿瘤发展的不同阶段的肝脏特异性失活来研究其在化学诱导的小鼠肝细胞癌（HCC）中的作用。对Jun的需求仅限于肿瘤发展的早期阶段，当肿瘤发生后Jun被灭活时，肝肿瘤的数量和大小会显着减少。肿瘤发育受损与 p53 及其靶基因 Noxa（PMAIP1; 604959）水平升高相关，从而诱导细胞凋亡而不影响细胞增殖。缺乏Jun的原代肝细胞对肿瘤坏死因子-α（TNF；191160）诱导的细胞凋亡表现出更高的敏感性，而在缺乏p53的情况下这种细胞凋亡被消除。这些数据表明 JUN 通过拮抗 p53 活性来防止细胞凋亡。