耳聋，常染色体显性遗传 34，伴或不伴炎症； DFNA34

有证据表明伴或不伴炎症的常染色体显性耳聋 34（DFNA34） 是由染色体 1q44 上的 NLRP3 基因（606416） 杂合突变引起的。

NLRP3 基因的杂合突变还可引起多种自身炎症性疾病，包括家族性寒冷自身炎症综合征 1（FCAS1; 120100）、Muckle-Wells 综合征（MWS; 191900） 和 CINCA 综合征（CINCA; 607115）。

▼ 说明

DFNA34 是一种常染色体显性遗传的舌后、缓慢进展的感音神经性听力损失，具有不同的严重程度和不同的附加特征。有些患者有纯粹的听力损失，没有明显的其他特征，而有些患者则具有自身炎症性疾病的特征，并伴有全身表现，包括周期性发烧、关节痛和阵发性荨麻疹。该疾病是由炎症通路激活异常增加引起的，如果尽早开始使用 IL1 受体拮抗剂（参见 147679）治疗可能会有效（Nakanishi 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

库里马等人（2000）报道了一个患有常染色体显性舌后非综合征性感音神经性听力损失的家族（LMG113）。听力损失在生命的第三个或第四个十年期间在临床上可检测到，并且是缓慢进展的。

中西等人（2017） 报道了 LMG113 家族的随访，该家族是一个北美白人家庭，其中 3 代人都受到影响。患者在二十岁至四十岁之间出现双侧、对称性和进行性听力损失。没有一致的附加特征，但 3 名患者成年后有一些显着特征。其中一名患者（患者 1285）患有多发性硬化症，另一名患者（患者 1189）患有阵发性下肢水肿，第三名患者（患者 1236）患有不明原因的自限性关节炎。对 1189 号和 1236 号患者进行的实验室检查显示，这两位患者都是 60 多岁的听力损失患者，其血清学证据显示耳蜗炎症和影像学病理增强。另一位突变携带者（1238号患者），三十多，没有听力损失，炎症标志物水平正常，耳蜗成像正常。然而，所有 3 个人的外周血细胞响应 LPS 刺激，分泌异常高水平的 IL1B。

临床变异性

中西等人（2017） 报道了另一个具有北美血统的家族（LMG446），其 DFNA34 与系统性炎症性疾病相关。患者包括一位 35 岁的父亲和他的 3 个孩子，分别为 13 岁、10 岁和 6 岁。父亲患有进行性听力丧失、阵发性荨麻疹、周期性发烧、结膜炎、口腔溃疡、颈部淋巴结肿大、关节痛和偏头痛。所有 3 名儿童都有相似的炎症特征，包括周期性发烧、结膜炎、口腔溃疡、颈部淋巴结肿大、阵发性荨麻疹和头痛，尽管只有 2 名年龄较大的儿童有轻度听力损失的证据。影像学显示所有 4 名患者均存在不同程度的异常耳蜗信号。实验室研究显示炎症标志物水平正常，但所有 3 名儿童的外周血细胞在刺激后均表现出异常高的 IL1B 分泌。来自父亲的细胞没有经过测试。

▼ 临床管理

中西等人（2017） 发现，如果在病程早期开始使用阿那白滞素（一种 IL1 受体拮抗剂）治疗 DFNA34，效果各异。一名患有 LMG113 家族听力损失的 59 岁女性在治疗后主观听力损失并未改善，但血清炎症标志物恢复正常。LMG446 家族的 2 名儿童接受阿那白滞素治疗，听力损失得到显着改善，而他们父亲的治疗则得到部分改善。这些改善与成像上耳蜗增强的减少以及自身炎症体征和症状的改善或解决相对应。

▼ 测绘

通过对常染色体显性耳聋家族（LMG113） 进行全基因组连锁分析，Kurima 等人（2000） 发现标记 D1S102 和 D1S3739 之间与染色体 1q44 上的 14-cM 区域存在连锁（D1S2836 的最大 lod 得分为 3.33）。该基因座被命名为 DFNA34。库里马等人（2000） 指出该基因座与 Muckle-Wells 综合征（191900） 的基因座重叠，并表明它们可能是等位基因疾病。

▼ 分子遗传学

Nakanishi 等人在来自北美的 2 个不相关家庭的 DFNA34 受影响成员中（2017） 鉴定了 NLRP3 基因中的杂合错义突变（R918Q; 606416.0011）。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与两个家族中的疾病分离。单倍型分析表明这两个家族存在创始人效应。没有对该变体进行直接功能研究，但 Nakanishi 等人（2017） 假设存在功能获得效应，因为患者细胞响应刺激而表现出 IL1B 分泌增加。小鼠耳蜗表达 Nlrp3、Il1b 和 Nlrp3 炎性小体的其他成员，并且 Nlrp3 在耳蜗中的巨噬细胞样细胞中特异性表达。LPS 刺激导致耳蜗组织中 IL1B 分泌增加。