进行性早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病，1; PEBEL1

PEBEL

有证据表明早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病 1（PEBEL1）是由染色体 1q22 上的 NAXE 基因（608862）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病 1（PEBEL1）是一种常染色体隐性遗传的严重神经代谢性疾病，其特征是快速进行性神经功能恶化，通常与发热性疾病相关。受影响的婴儿往往表现出正常的早期发育，随后出现急性精神运动退化，伴有共济失调、肌张力低下、呼吸功能不全和癫痫发作，导致出生后头几年昏迷和死亡。脑成像显示多种异常，包括脑水肿以及皮质和皮质下区域的信号异常（Kremer 等人的总结，2016）。

PEBEL的遗传异质性

另请参见 PEBEL2（618321），由染色体 13q34 上的 NAXD 基因（615910）突变引起。

▼ 临床特征

斯皮格尔等人（2016）报道了 5 名兄弟姐妹，他们是阿拉伯穆斯林血统的近亲父母所生，患有致命的婴儿脑病。经过正常的早期发育后，婴儿在 6 至 12 个月大时出现进行性全身无力和近端无力，通常与发热性疾病有关。此后，之前的发育里程碑消失，包括所有运动技能，并且逐渐发展为脑病并伴有认知技能丧失。2岁时，幸存的患者因呼吸肌衰竭而卧床不起，需要机械通气，最终导致植物人状态。4名患者在1岁至3岁之间死亡；第五名患者 5.5 岁时仍存活，但需要机械通气。脑部 MRI 最初正常，但后来显示脑室周围额叶和岛叶区域以及小脑的深部白质异常，与白质脑病一致。肌肉活检、广泛的实验室测试和线粒体呼吸链酶的活性均正常。

克雷默等人（2016）报道了来自 4 个无关家庭的 6 名患有致命性婴儿脑病的患者。4 名患者早期发育正常，2 名患者在婴儿早期出现轻度发育迟缓，主要影响运动技能。在 8 至 20 个月大的时候，所有儿童都表现出急性和严重的神经系统代偿失调，通常与发热性疾病有关。特征包括共济失调、眼球震颤、肌张力低下、四肢轻瘫、震颤和呼吸衰竭；一些患者出现癫痫发作。一些患者表现出部分恢复、稳定和波动性病程，但随后又复发，出现进一步的阵发性神经功能衰退。所有患者的血清和脑脊液乳酸均升高。脑成像显示多种异常，包括小脑水肿、脊髓病、脑萎缩、以及皮质和皮质下大脑区域的信号异常。4 名患者的间擦和生殖器周围、手和脚也出现红斑大疱性皮肤病变，有时导致皮肤糜烂和出疹。2 名患者的肌肉活检显示线粒体氧化磷酸化存在一些缺陷，特别是复合物 I 活性降低，尽管第三名患者的这些值正常。几名患者陷入昏迷，6 名患者均在 16 至 28 个月大时死亡。尸检显示脑室周围和皮质/皮质下脑软化，伴有大量脑水肿、囊性改变和坏死。2 名患者的肌肉活检显示线粒体氧化磷酸化存在一些缺陷，特别是复合物 I 活性降低，尽管第三名患者的这些值正常。几名患者陷入昏迷，6 名患者均在 16 至 28 个月大时死亡。尸检显示脑室周围和皮质/皮质下脑软化，伴有大量脑水肿、囊性改变和坏死。2 名患者的肌肉活检显示线粒体氧化磷酸化存在一些缺陷，特别是复合物 I 活性降低，尽管第三名患者的这些值正常。几名患者陷入昏迷，6 名患者均在 16 至 28 个月大时死亡。尸检显示脑室周围和皮质/皮质下脑软化，伴有大量脑水肿、囊性改变和坏死。

▼ 遗传

Spiegel 等人报道的 PEBEL 在家庭中的遗传模式（2016）和克雷默等人（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 生化特征

庄园等人（2022）报告了一名患者在急性代谢危机期间和烟酸治疗 6 个月后的血浆代谢组学特征。在急性危机期间，N1-甲基烟酰胺和腺苷-5-引发-二磷酸核糖缺失，N1-甲基-2-吡啶-5-甲酰胺水平较低，烟酰胺轻度减少。支链氨基酸降解代谢物和富马酸盐也有所增加。补充烟酸 6 个月后，这些异常现象并未出现。庄园等人（2022）得出的结论是，这些发现与 NAD+ 的消耗导致 PEBEL1 代谢紊乱是一致的。

▼ 临床管理

在对 NAXE 缺陷的回顾中，Manor 等人（2022）报道，补充烟酸可改善一名晚发疾病患者的认知能力，并改善一名出现共济失调、内斜视、运动退化和脑病的 2 岁患者的神经系统症状。这些患者在接受烟酸治疗时没有复发代谢危象。

▼ 分子遗传学

兄弟姐妹 5 人，由阿拉伯穆斯林血统的近亲父母所生，有 PEBEL、Spiegel 等人（2016）鉴定了 NAXE 基因中的纯合错义突变（A94D; 608862.0001）。该变异是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。鉴于 NAXE 在水合 NAD 和 NADP 辅因子修复中的作用，Spiegel 等人（2016）假设 NAXE 功能受损可能会导致有毒代谢物的异常积累，尤其是在疾病或压力期间，类似于在因 EIF2B 基因突变而导致白质消失的患者中观察到的情况（参见例如 EIF2B1, 606686）。

Kremer 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名 PEBEL 患者中（2016）鉴定了 NAXE 基因的纯合或复合杂合突变（608862.0002-608862.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，来自 2 名不相关患者的成纤维细胞显示有毒代谢物环-NADHX 水平显着升高，以及 R-NADHX 和 S-NADHX 水平显着升高。NAXE 细胞暴露于热应激后，这些有毒代谢物也逐渐增加。研究结果证实了线粒体 NAD（P）HX 修复系统的缺陷，导致有毒代谢物的积累，这些代谢物已知会抑制各种细胞 NADH 脱氢酶。