艾杜糖酸2-硫酸酯酶; IDS

HGNC 批准的基因符号：IDS

细胞遗传学位置：Xq28 基因组坐标（GRCh38）：X:149,476,988-149,505,306（来自 NCBI）

▼ 说明

艾杜糖醛酸 2-硫酸酯酶（EC 3.1.6.13）参与糖胺聚糖硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素的溶酶体降解（Bielicki 等人，1990）。

▼ 克隆与表达

DiNatale 和 Ronsisvalle（1981）从人胎盘中鉴定出 2 种形式的艾杜糖醛酸硫酸酯酶，Bielicki 等人（1990）从人肝脏中纯化了两种主要形式，分子量分别为 42 kD 和 14 kD。

威尔逊等人（1990）从内皮细胞 cDNA 文库中分离出编码人类 IDS 整个序列的 2.3 kb cDNA 克隆并对其进行测序。对推导的 550 个氨基酸前体的分析表明，IDS 具有 25 个氨基酸氨基末端信号序列，随后是从蛋白原中去除的 8 个氨基酸。发生内部蛋白水解裂解，产生在肝、肾、肺和胎盘中观察到的成熟 42-和 14-kD 多肽。发现与人芳基硫酸酯酶 A、B 和 C 以及人葡萄糖胺 6 硫酸酯酶具有很强的序列同源性。Northern 印迹分析检测到 3 个主要 RNA 种类（5.7、5.4 和 2.1 kb）和 1 个次要种类（1.4 kb）。

马尔姆格伦等人（1995）鉴定了一个 1.4-kb 的转录本，并表明它可能编码一种类似 IDS 的酶。预测的蛋白质与之前描述的酶相同，只是缺少 207 个氨基酸的 COOH 末端结构域（被 7 个氨基酸取代）。

▼ 基因结构

弗洛门等人（1993）确定 IDS 基因包含 9 个外显子（指定为 A 至 I）。他们表征了 9 个外显子周围的内含子序列。他们发现 IDS 基因与类固醇硫酸酯酶（300747）的外显子组织没有关系，尽管这两种蛋白质之间具有同源性。这表明根据底物特异性将硫酸酯酶分为2个亚组也反映在基因结构水平上。

威尔逊等人（1993）报告了 IDS 基因的完整序列，长度约为 24 kb。IDS 的潜在启动子缺少 TATA 框，但包含 GC 框共有序列，与其作为管家基因的作用一致。

▼ 测绘

威尔逊等人（1991）使用 IDS cDNA 克隆将基因定位到 Xq28，远离脆弱的 X 位点。

浮士德等人（1992）和丹尼尔等人（1993）证明小鼠中的同源 Ids 基因在 X 染色体上与 FMR1（309550）、F9（306900）和 GABRA3（305660）基因占据相同的位置。

假基因

邦德森等人（1995, 1995）鉴定了第二个 IDS 基因（他们将其命名为 IDS2），位于 IDS 基因的 90 kb 端粒内。他们表明，在约 13% 的亨特综合征患者中，该区域参与了原发 IDS 基因的重组事件。

▼ 分子遗传学

威尔逊等人（1991）在 23 名来自澳大利亚和英国的 II 型粘多糖贮积症（亨特综合征；309900）患者中，发现了 7 名患者存在缺失或基因重排。使用 IDS cDNA 克隆作为探针，通过 Southern 分析，在 14 名不相关的德国 MPS II 患者中发现了 2 名 IDS 基因的结构改变。在其中一名受严重影响的男性患者中，没有检测到南方碎片。

帕尔米耶里等人（1992）分离出跨越 IDS 基因的 1.2 Mb YAC 重叠群。在该区域发现了几个假定的 CpG 岛，表明存在其他基因。对 25 名无关的意大利 MPS II 患者的 DNA 进行 Southern 分析，发现其中 4 名患者的 IDS 基因存在缺失或重排。来自基因中具有易位断点的患者的 DNA 允许重叠群相对于着丝粒的方向。

Sukekawa 等人在一名患有 MPS II 的 12 岁男孩中（1992）发现了 IDS 基因中的错义突变（300823.0001）。

Flomen 等人在 6 名亨特综合征患者中进行了研究（1992）鉴定了IDS基因中的突变，包括完全缺失、无义突变、产生新剪接位点的点突变和3个错义突变（参见例如300823.0002-300823.0006）。

助川等人（1995）描述了日本亨特综合征患者 IDS 基因点突变的 8 个新例子，表现出不同程度的严重程度。

拉斯曼等人（1996）在 31 个 MPS II 家庭/患者中发现了 IDS 突变。20 种突变是新颖且独特的，另一种突变是新颖的，但在 3 名不相关的患者中发现。检测到的突变之一特别令人感兴趣，因为它是远离编码区的内含子中的 A 到 G 替换，这是有害的，因为它创建了一个新的 5 素剪接供体位点，导致包含 78- bp 内含子序列（300823.0014）。作者总共分析了编码区的 101 个点突变，发现它们在外显子 3、8 和 9 中出现频率更高。CpG 二核苷酸参与了 47% 的点突变，其中 G:C-to -A:T 转换占近 80%。几乎所有复发点突变都涉及 CpG 位点。该小组研究的 50 个家系的分析表明，突变在雄性减数分裂中发生得更频繁；他们估计男女比例在 3.76 至 6.3 之间。

看家基因 CpG 位点的甲基化模式与突变的可能性相关。IDS 基因中超过 35% 的引起 MPS II 的单独点突变在 CpG 位点中作为过渡事件被发现。为了深入了解甲基化状态和 CpG 热点突变之间的关系，Tomatsu 等人（2004）研究了整个 IDS 基因（内含子 4-8 除外）的胞嘧啶甲基化模式。对正常白细胞 DNA 进行亚硫酸氢盐基因组测序。数据显示，（1）除了从启动子区域到内含子3的一部分存在的胞嘧啶甲基化外，CpG位点的胞嘧啶甲基化是广泛的；（2）在5素侧翼区域观察到甲基化-非甲基化区域的清晰边界，而在2中观察到甲基化的逐渐变化。3素数侧翼区域中的 0-kb 片段；（3）5素数侧翼区域的边界包含多个SP1（189906）位点和TATA框；（4）外显子1和2的CpG位点低甲基化，仅与罕见的过渡突变相关，而外显子3的CpG位点虽然也低甲基化，但与高发生率的过渡突变相关；（5）活性等位基因的甲基化模式不存在显着的性别差异；（6）除了甲基化-非甲基化区域的边界外，两条链的甲基化是对称的。尽管外显子 3 中的 CpG 位点也低甲基化，但它们与高发生率的过渡突变相关；（5）活性等位基因的甲基化模式不存在显着的性别差异；（6）除了甲基化-非甲基化区域的边界外，两条链的甲基化是对称的。尽管外显子 3 中的 CpG 位点也低甲基化，但它们与高发生率的过渡突变相关；（5）活性等位基因的甲基化模式不存在显着的性别差异；（6）除了甲基化-非甲基化区域的边界外，两条链的甲基化是对称的。

矶贝等人（1998）在 43 名患有亨特病的日本患者中描述了 IDS 基因中 25 种不同的小突变。与其他系列一样，在外显子 9 的密码子 468 中发现了 3 个不同的突变：arg468-to-trp（300823.0012）、arg468-to-gln（300823.0013）和 arg468-to-leu（300823.0015）。所有 3 个突变均与严重表型相关。

里奇等人（2003）指出，亨特综合征患者的 IDS 基因中报告了 200 多种不同的突变。

小菅等人（2016）对 65 个日本 MPS II 家庭进行了分子诊断。他们发现了 16 个新突变。在 24 名患有减毒亨特综合征的男性中，21 名存在错义突变，2 名存在无义突变（R8X 和 R443X），1 名在外显子 8（300823.0006）中存在 20 个氨基酸缺失。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 粘多糖增多症，II 型
IDS，ARG443TER

Sukekawa 等人在一名患有中等严重程度的亨特综合症（MPS2；309900）的 12 岁日本男孩中（1992）在IDS基因的核苷酸1327处发现C到T的转变，导致肽序列的位置443处的正常精氨酸被终止密码子取代。虽然合成了截短的酶蛋白，但它不稳定。邦吉等人（1992）在一名 3 岁男性（他们的 H20）中发现了相同的突变。患者有骨骼畸形，但精神运动发育正常。弗鲁瓦萨等人（1993）在 2 名患者中发现了相同的突变。

.0002 粘多糖病，II 型
IDS，SER333LEU

Flomen 等人在他们的 4 号亨特综合征患者（309900）中（1992）在 IDS 基因的核苷酸 1122 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致亮氨酸取代丝氨酸 333，丝氨酸是硫酸酯酶同源区域内的保守残基。这种突变产生了一个优先使用的新剪接位点，并导致 RNA 中 1 个外显子部分丢失。

.0003 粘多糖病，II 型
IDS，TRP502SER

Flomen 等人在他们的 5 号亨特综合征患者（309900）中（1992）鉴定了 IDS 基因中核苷酸 1629 处的 G 到 C 转换，导致丝氨酸取代色氨酸 502，并在疏水结构域中引入小的极性侧链。

.0004 粘多糖症，II 型
IDS，PRO160ARG

Flomen 等人在他们的 6 号亨特综合征患者（309900）中（1992）鉴定了 IDS 基因中核苷酸 603 处的 C-G 颠换，导致精氨酸取代脯氨酸 160。

.0005 粘多糖增多症，II 型
IDS，ARG172TER

Flomen 等人在他们的 2 号亨特综合征患者（309900）中（1992）在 IDS 基因的核苷酸 638 处发现了 C 到 T 的转变，将精氨酸 172 转变为终止密码子。

.0006 粘多糖病，II 型
IDS，60-BP DEL，NT1244

Flomen 等人在他们的 3 号亨特综合征患者（309900）中（1992）在基因组 DNA 中，在 IDS 基因的核苷酸 1246 处发现了 C 到 T 的转变，该转变没有产生密码子意义的变化，即沉默，但产生了一个神秘的供体剪接位点，导致部分丢失一个外显子。cDNA 从 G1244 到 G1305 丢失了 60 个碱基对。

.0007 粘多糖中毒，II 型
IDS，DEL

Beck等人发现，一名患有严重亨特综合症（309900）的8.5岁男孩从未实现膀胱和肠道控制，慢性腹泻是一个主要问题，言语受限且发育迟缓（1992）证明完全缺乏 IDS 编码序列，并且同时删除 DXS466 和 DXS304，这两个标记距离 IDS 基因座可能不超过 900 kb。Beck 等人通过跟踪 IDS 基因座处的 RFLP 分离（1992）发现该缺失可能发生在患者外祖父的生殖细胞中。Wraith 等人报告的 2 例 IDS 缺失患者（1991）同样患有严重的疾病表现，伴有癫痫发作和严重的智力低下；他们从未获得言语。Wraith 等人的 2 名患者中，有 1 名出现眼睑下垂（1991），但在第二位患者或 Beck 等人报告的患者中不存在（1992）删除了IDS。在附录中，贝克等人（1992）引用了他们的结果，表明 DXS466 位于 IDS 基因 5-prime 半部的内含子内。

.0008 粘多糖增多症，II 型
IDS，CYS422GLY

Bunge 等人在一名 8 岁的亨特综合征患者（309900）表现非常轻微且智力正常的患者中进行了研究（1992）在 IDS 基因的密码子 422 中发现了 TGC 到 GGC 的颠换，导致甘氨酸取代半胱氨酸。

.0009 粘多糖增多症，II 型
IDS，LYS135ARG

Bunge 等人对一名具有亨特综合征典型特征（309900）且说话能力下降的 5 岁患者进行了研究（1992）在密码子 135 中发现了 AAA 到 AGA 的转变，导致精氨酸取代赖氨酸。此外，在密码子 146 处发现了 ACC 到 ACT 的沉默变化。

.0010 粘多糖症，II 型
IDS，TRP475TER

Bunge 等人对一名具有 MPS II（309900）典型特征且“仍然能够说话”的 20 岁患者进行了研究（1992）在 IDS 基因的密码子 475 中发现了 TGG 到 TGA 的颠换，将 trp 密码子转换为终止密码子。

.0011 粘多糖症，II 型
IDS，2-BP DEL，密码子 170

Bunge 等人对一名具有亨特综合症典型特征（309900）且就读于特殊学校的 8 岁患者进行了研究（1992）鉴定出 IDS 基因密码子 170（ACA）中 2 bp（CA）的缺失。该缺失导致 27 个氨基酸发生移码和链过早终止。

.0012 粘多糖症，II 型，轻度
IDS，ARG468TRP

Crotty 等人通过对 RT-PCR 产物进行直接测序（1992）在一名患有轻度亨特综合征的先证者（309900）中，发现了 IDS 基因第 1402 位核苷酸处的 C 到 T 转变，导致精氨酸 468 被色氨酸（R468W）取代。该突变废除了 MspI 限制性位点，从而可以确认突变序列并在家族成员中进行分析。母亲被证明是杂合子；她的血清 IDS 酶活性先前已显示在杂合子范围内。该诊断首次在 2.3 岁时提出，并通过测量尿糖胺聚糖排泄量升高和血清 IDS 酶活性缺失来证实。2.9岁时，孩子的智商为115；提交报告时，患者年仅 5 岁。

.0013 粘多糖中毒，II 型，严重型
IDS，ARG468GLN

尽管 arg468 至 trp 突变（300823.0012）与轻度 MPS II 相关，但 Whitley 等人（1993）在一名男孩身上发现了非常严重的 MPS II（309900）表现，该男孩被发现在同一密码子中存在突变：IDS 基因的核苷酸 1403 处的 G 到 A 转变导致谷氨酰胺取代精氨酸 468（R468Q）。在证据中添加的注释中，据报道，成纤维细胞培养物显示出一个大的近端着丝粒多余标记染色体，这可能是先证者面部在数量和质量上的非典型特征的原因。先证者在 23 个月大时去世。

助川等人（1997）描述了一名患有严重亨特综合症的女孩的研究结果。她的核型正常，但淋巴细胞和培养的成纤维细胞中艾杜糖醛酸 2-硫酸酯酶活性明显缺乏。在 IDS 基因中发现了常见的 R468Q 突变。RT-PCR 显示她的 cDNA 仅代表 R468Q 等位基因，尽管在基因组水平上她是杂合子，具有一个正常等位基因。弟弟有R468Q突变，她的母亲是该突变的携带者。在患者成纤维细胞的基因组 DNA 中，只有雄激素受体基因的父系等位基因（一种对失活 X 染色体进行差异甲基化的基因）被甲基化。

.0014 粘多糖症，II 型，轻度
IDS，78-BP INS

拉斯曼等人（1996）在一名患有轻度 II 型粘多糖贮积症的 6 岁男孩中检测到 IDS 基因的剪接位点突变（309900）。通过单外显子和 SSCP 扩增筛选突变，未发现任何畸变；然而，通过琼脂糖凝胶电泳分析 IDS mRNA 的 3-prime 半部分检测到 3 种不同大小的条带。最丰富的转录物比未受影响对照的 mRNA 大大约 80 至 100 bp。此外，还有一个明显正常大小的片段和第三个大约 90 至 110 bp 的异常小片段。对相应 PCR 扩增的 cDNA 片段进行直接测序表明，最大的信息在外显子 7 和 8 之间包含 78 bp 的插入。在较小的转录本中也发现了相同的 78 bp 序列，尽管在这种情况下，它的两侧是 IDS 基因的外显子 7 和 9（即，在剪接过程中跳过了外显子 8）。在琼脂糖凝胶电泳中，与正常大小信息的运行距离大致相等的 DNA 片段被认为最有可能是由刚刚提到的 2 个 mRNA/cDNA 种类形成的异源双链体，因为仅检测到较大和较小的片段。发现 78 bp 序列开头的假定 3 引物受体剪接共有序列（aggt）未改变，而在所包含序列的最后一个碱基之后的第五个核苷酸处发现了 A 到 G 的转变。这种替换创建了一个新的 5 素剪接供体位点（aagtgaa-to-AAgtgag），并导致包含 78 bp 内含子序列。拉斯曼等人。

.0015 粘多糖症，II 型，严重型
IDS，ARG468LEU

在不同种族的 MPS II 患者中已发现 IDS 基因密码子 468（R468）的突变（Crotty 等，1992；Hopwood 等，1993；Whitley 等，1993）。Isogai 等人在一名患有严重 MPS II（309900）表型的患者中（1998）在 IDS 基因的核苷酸 1403 处发现了 G 到 T 的颠换，导致 arg468 到 leu（R468L）的取代。在他们的日本患者系列中，17 名具有错义突变的患者中有 5 名（29%）的密码子 R468 发生了变化。他们证明该位点的 CpG 二核苷酸被甲基化，表明该 R468 密码子是一个突变热点。

.0016 粘多糖病，II 型
IDS，3-BP DEL，473TCC

Sukekawa 等人在一名患有严重 II 型粘多糖贮积症的日本患者（309900）中进行了研究（1995）描述了 IDS 基因外显子 3 中 3 个核苷酸 473delTCC 的框内缺失，导致丝氨酸 117 的丢失。博努切利等人（2001）通过在 COS-7 细胞中瞬时表达突变来研究该突变的影响。未发现明显的 IDS 活动。

.0017 粘多糖症，II 型
IDS，GLY489ALA，MET488ILE

里奇等人（2003）描述了一位患有 Hunter 综合征的意大利患者（309900），该患者有 2 个涉及相邻氨基酸的错义变化：met488 变为 ile（M488I）和 gly489 变为 ala（G489A）。COS-7 细胞的体外表达证实了 G489A 突变是致病原因。M488I 突变与残留活性相关。尽管可以在“体外”排除这两种突变的累积效应，但 Ricci 等人（2003）对于这两种突变在调节患者表型方面可能在“体内”发挥的可能作用持谨慎态度。患者23岁时，出现中度严重的临床表现。