免疫缺陷55； IMD55

有证据表明免疫缺陷 55（IMD55）是由染色体 20p11 上的 GINS1 基因（610608）的复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Immunodeficiency-55 是一种常染色体隐性遗传性原发性免疫缺陷，其特征是子宫内生长迟缓、自然杀伤（NK）细胞缺乏和慢性中性粒细胞减少症。大多数患者还患有产后生长迟缓。其他临床表现包括轻度面部畸形、皮肤干燥或湿疹以及病毒和细菌反复感染。这种疾病似乎是由于 DNA 复制缺陷导致骨髓中免疫细胞分化受阻，特别是影响 NK 细胞（Cottineau 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

伯纳德等人（2004）报道了 2 名法国姐妹，她们的父母无关，患有 NK 细胞缺陷。最大的孩子在 18 个月大时死于巨细胞病毒（CMV）感染，而第二个孩子在 7 岁时仍然健康，并且持续缺乏 NK 细胞，没有诊断出病毒感染。两人还患有中性粒细胞减少症、面部畸形和严重的宫内发育迟缓。一名患者出现短暂性 T 细胞淋巴细胞减少症。艾登申克等人（2006）对 Bernard 等人报道的 1 名患者的外周免疫细胞进行了生化研究（2004）。尽管无法研究 NK 细胞，但 T 淋巴细胞显示出过度凋亡，且使用 IL2（147680）和 IL15（600554）处理后，T 细胞母细胞的存活率较差。

科蒂诺等人（2017）报道了 3 名无关患者，年龄分别为 7 岁、18 岁和 27 ，IMD55。他们还审查了伯纳德等人报道的姐妹（2004）。5例患者均出现严重宫内生长迟缓，5例患者中有4例出现产后生长不足；据报道，患者 4（P4）的产后生长正常。所有人从童年起就患有反复感染，包括病毒感染和细菌感染。其中一些感染很严重，包括CMV阳性呼吸道感染和导致支气管扩张、纤维化和呼吸衰竭的肺部疾病（P1）；水痘带状疱疹（VZV）感染，数次需要住院治疗的腺病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）严重气道感染，以及多次腹泻和胃肠炎（P3）；以及坏死性水痘和单纯疱疹感染，毛囊炎和真菌感染（P4 和 P5）。其他特征包括淋巴结病、轻度面部畸形和皮肤异常，如湿疹、特应性皮炎、红皮病和鱼鳞病。一名患者患上骨肉瘤，可能与生长激素治疗有关；另一名患者患有蛋白质丢失性肠病、甲状腺功能减退症和过早衰老的某些特征；另一名患者患有自身免疫性溶血性贫血和进行性青光眼，导致失明。实验室研究显示循环 NK 细胞几乎完全缺乏，影响 CD56 明亮和 CD56 暗淡子集、循环 T 和 B 淋巴细胞数量低或正常，以及慢性中性粒细胞减少症。体外细胞因子治疗后 NK 细胞的增殖没有增加，尽管中性粒细胞水平确实对细胞因子治疗有反应，并且有时在感染期间保持正常。某些额外的先天淋巴细胞群也减少，一些患者 IgM 和 IgG 减少。骨髓分析显示多种异常，包括骨髓生成减少、红系发育不良、骨髓生成异常和骨髓增生异常。晚幼粒细胞和中性粒细胞比例较低，表明细胞周期和中性粒细胞祖细胞的维持存在缺陷。没有患者有自身抗体。和骨髓增生异常。晚幼粒细胞和中性粒细胞比例较低，表明细胞周期和中性粒细胞祖细胞的维持存在缺陷。没有患者有自身抗体。和骨髓增生异常。晚幼粒细胞和中性粒细胞比例较低，表明细胞周期和中性粒细胞祖细胞的维持存在缺陷。没有患者有自身抗体。

▼ 遗传

Cottineau 等人报告的 IMD55 在家庭中的遗传模式（2017）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Cottineau 等人在来自 4 个无关家庭的 5 名 IMD55 患者中（2017）鉴定了 GINS1 基因中的复合杂合突变（610608.0001-610608.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。其中两个突变发生在 5-prime 非翻译区，并被证明会导致剪接异常，导致患者细胞中 GINS1 mRNA 水平降低。来自患者的细胞的 GINS1 蛋白水平低于对照细胞（平均 40%；范围为 29-53%），表明 UTR 和错义突变都会影响蛋白水平。还检测到残留的全长野生型 GINS1 mRNA（5-10%），与“渗漏”或亚等位基因一致，并可能解释了患者存活的原因，因为敲除小鼠中的 GINS1 基因会导致胚胎死亡。GINS1 活性范围为 3% 至 16%，具体取决于 GINS1 基因型，并与生长迟缓的严重程度和体外细胞表型相关。患者细胞表现出 GINS 复合体组装受损、基础复制应激、检查点信号受损、细胞周期控制缺陷和基因组不稳定，而野生型 GINS1 可以挽救这些问题。研究结果表明，GINS1 对于正确的 DNA 复制和维护至关重要，特别是在 NK 细胞中。细胞周期控制缺陷和基因组不稳定，这些可以通过野生型 GINS1 来挽救。研究结果表明，GINS1 对于正确的 DNA 复制和维护至关重要，特别是在 NK 细胞中。细胞周期控制缺陷和基因组不稳定，这些可以通过野生型 GINS1 来挽救。研究结果表明，GINS1 对于正确的 DNA 复制和维护至关重要，特别是在 NK 细胞中。