芳基烃受体; AHR

HGNC 批准的基因符号：AHR

细胞遗传学位置：7p21.1 基因组坐标（GRCh38）：7:17,298,652-17,346,147（来自 NCBI）

▼ 描述

芳烃受体（AHR）是一种高度保守的配体依赖性转录因子，可感知环境毒素和内源性配体，从而诱导解毒酶并调节免疫细胞分化和反应（Moura-Alves 等人总结，2014）。

▼ 克隆和表达

Ema 等人（1994） 使用小鼠 cDNA 作为标记探针，孤立出 AHR 基因的人类 cDNA。推导的人 AHR 一级结构显示与小鼠对应物的总体氨基酸相似性为 72.5%。AHR cDNA 编码的蛋白质以 9S 复合物的形式与诱导剂 TCDD 结合，具有高亲和力。

Zhou 等人使用免疫组织化学和蛋白质印迹分析（2018） 证明了 AHR 在人类视网膜感光器中的表达。

▼ 基因功能

以2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英（TCDD）为代表的卤代芳香烃是化学制造过程中的轻微副反应和废物燃烧产生的环境污染物。这些化学物质会引起强效和多效性毒性，包括实验动物中的致畸、免疫抑制、上皮疾病和肿瘤产生。在分子水平上，一些培养细胞和实验动物的一些组织中的化学物质诱导产生醛脱氢酶、醌还原酶和各种药物代谢酶。所有这些生物效应被认为是由细胞内芳烃受体（AHR） 介导的（Ema 等人总结，1994）。

二恶英受体（AHR） 和 ARNT（126110） 的异二聚体是基本螺旋-环-螺旋/PAS 家族转录因子，介导二恶英的大部分毒性作用。大竹等人（2003） 证明激动剂激活的 AHR/ARNT 异二聚体直接与雌激素受体 ER-α（133430） 和 ER-β（601663） 结合。他们表明，这种关联导致未配体的雌激素受体和共激活因子 p300（602700） 被募集到雌激素响应基因启动子上，从而激活转录和雌激素效应。发现配体雌激素受体的功能减弱。在野生型卵巢切除小鼠子宫中检测到 AHR 激动剂的雌激素作用，但在 Ahr -/- 或 Er-α -/- 卵巢切除小鼠中不存在。大竹等人。

大竹等人（2007） 表征了人类细胞系中脂溶性配体依赖性泛素连接酶复合物，其中 AHR 被整合为新型 滞蛋白-4B（300304） 泛素连接酶复合物 CUL4B（AHR） 的组成部分。CUL4B（AHR） 体外和体内的复合物组装和泛素连接酶活性取决于 AHR 配体。在 CUL4B（AHR） 复合物中，配体激活的 AHR 作为底物特异性接头成分，靶向性类固醇受体进行降解。大竹等人（2007） 得出的结论是，他们的发现揭示了 AHR 作为泛素连接酶复合物的非典型成分的功能，并证明了脂溶性配体通过泛素连接酶复合物调节靶蛋白选择性降解的非基因组信号传导途径。

金塔纳等人（2008） 发现二恶英配体激活 Ahr 会诱导表达 Foxp3（300292） 的功能性调节性 T 淋巴细胞（Treg 细胞），这些细胞能够抑制小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。相反，咔唑配体激活 Ahr 会促进产生 Il17（参见 603149）（Th17 细胞）的 T 细胞的分化，干扰 Treg 发育，并增加小鼠 EAE 的严重程度。金塔纳等人（2008） 得出结论，AHR 以配体特异性方式调节 Treg 和 Th17 细胞分化，并可能构成治疗性免疫调节的独特靶点。

Veldhoen 等人使用 FACS 和 RT-PCR 分析小鼠和人类 CD4（186940） 阳性 T 细胞（2008） 发现 AHR 的表达仅限于 Th17 细胞，并且 AHR 连接导致产生 IL22（605330）。来自缺乏 Ahr 的小鼠的 Cd4 阳性细胞产生了 Th17 反应，但未能产生 Il22，并且没有显示出增强的 Th17 发育。在EAE诱导期间Ahr的激活加速了野生型小鼠的疾病发作并增加了病理学，但在Ahr -/- 小鼠中则不然。维尔德霍恩等人（2008） 得出的结论是，激活 AHR 的环境污染物可能会引发或增强自身免疫状况。

Boitano 等人使用原代人类造血干细胞进行无偏见筛选（2010） 鉴定了一种嘌呤衍生物 StemRegenin-1（SR1），它可以促进 CD34（142230） 阳性细胞的离体扩增。用 SR1 培养造血干细胞可使表达 CD34 的细胞增加 50 倍，并使保留移植免疫缺陷小鼠能力的细胞增加 17 倍。机制研究表明 SR1 通过拮抗 AHR 发挥作用。博伊塔诺等人（2010） 的结论是，将 SR1 和 AHR 调节确定为诱导离体造血干细胞扩增的手段，应有助于造血干细胞治疗的临床应用。

奥皮兹等人（2011） 鉴定出色氨酸分解代谢物犬尿氨酸（kyn） 是人类 AHR 的内源性配体，由人类肿瘤细胞通过色氨酸 2,3-双加氧酶（TDO2; 191070） 组成，色氨酸 2,3-双加氧酶是一种肝脏和神经元来源的色氨酸降解酶。酶。TDO 衍生的 kyn 通过 AHR 以自分泌/旁分泌方式抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤细胞存活和运动。TDO-AHR 通路在人类脑肿瘤中活跃，并与恶性进展和不良生存相关。奥皮兹等人（2011） 得出的结论是，由于 kyn 在癌症进展和局部微环境炎症过程中产生，其数量足以激活人类 AHR，

表达转录因子 ROR-γ-t（参见 602943）的先天淋巴样细胞（ILC） 诱导出生后肠道淋巴滤泡的形成并调节肠道稳态。ROR-γ-t 阳性 ILC 表达 Ahr，这是一种高度保守的配体诱导转录因子，据信可以控制多细胞生物对环境挑战的适应。在小鼠中，Kiss 等人（2011） 表明 Ahr 是出生后肠道 ROR-γ-t 阳性 ILC 的扩张和肠道淋巴滤泡的形成所必需的。ROR-γ-t 阳性 ILC 中的 Ahr 活性可以通过膳食配体（例如十字花科蔬菜中含有的配体）诱导。Ahr 缺陷的小鼠非常容易受到啮齿类柠檬酸杆菌的感染，柠檬酸杆菌是一种用于附着和消除感染的小鼠模型。吻等人。

Cui 等人使用 Lxra（NR1H3; 602423） 和 Lxrb（NR1H2; 600380） 双敲除小鼠和 Lxr 激动剂（2011） 观察到实验性自身免疫性脑脊髓炎的 Lxr 依赖性改善。Lxr 过度表达减少，而 Lxr 缺乏则促进细胞因子驱动的体外小鼠 Th17 细胞分化和极化。在小鼠中，Lxr 激活后，Srebp1（SREBF1; 184756） 被招募到 Il17 启动子上的 E框 元件，并与 Ahr 相互作用以抑制 Il17 转录活性。人类细胞中的 LXR 激活还抑制 Th17 细胞分化，促进 SREBP1 表达，并降低 AHR 表达。突变和免疫共沉淀分析表明，小鼠 Ahr 的假定活性位点结构域和小鼠 Srebp1 的 N 末端酸性区域对于 Ahr-Srebp1 相互作用至关重要。崔等人。

贝塞德等人（2014） 发现，小鼠首次接触脂多糖（LPS） 会激活配体操作的转录因子 Ahr 和肝酶 Tdo2，后者为前者提供激活配体，从而下调早期炎症基因表达。然而，在 LPS 再次攻击时，Ahr 仅在吲哚胺 2,3-双加氧酶-1（IDO1；147435） 存在的情况下参与全身炎症的长期调节。Ahr 复合物相关的 Src 激酶活性促进了 Ido1 磷酸化和信号传导能力。结果发现，由此产生的内毒素耐受状态可以保护小鼠免受革兰氏阴性和革兰氏阳性感染的免疫病理学影响，这表明 Ahr 在促进宿主健康方面发挥着作用。

AHR 是一种高度保守的配体依赖性转录因子，可感知环境毒素和内源性配体，从而诱导解毒酶并调节免疫细胞分化和反应。莫拉-阿尔维斯等人（2014） 假设 AHR 的进化不仅能够感知环境污染物，还能感知微生物的侵害。他们将细菌色素毒力因子（即来自铜绿假单胞菌的吩嗪和来自结核分枝杆菌的萘醌苯硫酚）表征为 AHR 的配体。配体结合后，AHR 激活导致毒力因子降解并调节细胞因子和趋化因子的产生。Ahr 缺陷小鼠对铜绿假单胞菌和结核分枝杆菌的敏感性增加，强调了 AHR 与宿主防御的相关性。因此，莫拉-阿尔维斯等人。

Takami 等人在存在或不存在活性形式的维生素 D（骨化三醇）的情况下，诱导初始人类 CD4 T 细胞发育为产生 IL9（146931） 的 T 细胞（Th9 细胞）（2015） 观察到骨化三醇剂量依赖性地消除 IL9 蛋白和 mRNA 表达，而不抑制 T 细胞生长。在人类细胞中，这种抑制作用不依赖于 IL10（124092），而在小鼠细胞中，则依赖于 IL10。骨化三醇还降低 BATF（612476） 蛋白和 mRNA 表达，而不改变参与 Th9 分化的其他几种转录因子的表达。转录组分析表明，AHR 表达在 Th9 分化中很重要，骨化三醇也会降低 AHR 的表达。AHR 拮抗剂抑制 Th9 发育，AHR 的小干扰 RNA 减少 IL9 和 BATF 表达。配体介导的 AHR 激活部分恢复了 BATF 和 IL9 的表达。高美等人（2015） 得出结论，AHR 和 BATF 在 Th9 分化中相关，并且骨化三醇抑制它们的表达和 Th9 分化。作者提出，维生素 D 缺乏可能导致 Th9 分化增强、肥大细胞扩张和过敏性疾病。

伦塔斯等人（2016） 发现 RNA 结合蛋白 MSI2（607897） 的表达在原始人脐带血造血干细胞（HSC） 中上调，并随着 HSC 分化而下调。HSC 中 MSI2 的过度表达显着促进自我更新表型，而 MSI2 的敲低则降低 HSC 的自我更新。MSI2-mRNA 相互作用的整体分析表明，MSI2 抑制 AHR 和 AHR 靶标的表达，尤其是促进 HSC 分化的 CYP1B1（601771）。CYP1B1的药理抑制作用模仿了MSI2促进脐带血HSC自我更新的作用，激动剂诱导的AHR活性恢复降低了MSI2过表达对自我更新的影响。MSI2 蛋白-RNA 相互作用的交联免疫沉淀，然后进行测序和基序分析，在 MSI2 结合位点内发现了一个共有五聚体，（U/G）UAGU。该基序存在于 MSI2 靶 mRNA 的所有区域（包括编码区）中，但主要对应到 3 素 UTR。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1; 140571）（也是 AHR 通路成分）的 3-prime UTR 进行报告基因检测和突变分析，证实 MSI2 通过 UAG 基序直接下调靶标 mRNA 的翻译。伦塔斯等人（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1; 140571）（也是 AHR 通路成分）的 3-prime UTR 进行报告基因检测和突变分析，证实 MSI2 通过 UAG 基序直接下调靶标 mRNA 的翻译。伦塔斯等人（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。使用 2 个假定的 MSI2 靶标 CYP1B1 和 HSP90（HSP90AA1; 140571）（也是 AHR 通路成分）的 3-prime UTR 进行报告基因检测和突变分析，证实 MSI2 通过 UAG 基序直接下调靶标 mRNA 的翻译。伦塔斯等人（2016）得出结论，MSI2促进HSC自我更新能力主要是由于抑制AHR-CYP1B1通路。

席林等人（2017） 表明，小鼠中 Cyp1a1（108330） 的表达失调会耗尽天然 Ahr 配体的储备，产生准 Ahr 缺陷状态。Cyp1a1 在全身的组成型表达或仅局限于肠上皮细胞，导致 Ahr 依赖性 3 型先天淋巴细胞和 T 辅助 17 细胞的损失，并增加对肠道感染的易感性。过度 Ahr 配体降解对肠道免疫功能的有害影响可以通过增加饮食中 Ahr 配体的摄入量来抵消。席林等人（2017） 得出的结论是，他们的数据表明肠上皮细胞充当向宿主供应 AHR 配体的看门人，并强调反馈控制在调节 AHR 通路激活中的重要性。

小畑等人（2020） 表明转录因子 AHR 在肠道神经回路中充当生物传感器，将其功能输出与肠腔的微生物环境联系起来。Obata 等人使用代表不同肠段和微生物群状态的小鼠肠道神经元的核 RNA 测序（2020） 证明，结肠的内在神经网络表现出独特的转录谱，这些转录谱是由宿主遗传程序和微生物定植的综合效应控制的。微生物群诱导的远端胃肠道神经元中 AHR 的表达使这些神经元能够对腔内环境做出反应并诱导神经元特异性效应机制的表达。Ahr 的神经元特异性缺失，或其负反馈调节因子 Cyp1a1 的组成型过度表达，导致结肠蠕动活动减少，类似于在微生物群耗尽的小鼠中观察到的情况。最后，用抗生素治疗的小鼠肠道神经元中 Ahr 的表达部分恢复了肠道蠕动。小畑等人（2020） 的结论是，他们的实验确定了肠道神经元中的 AHR 信号作为一个调节节点，它将管腔环境与肠道神经回路的生理输出整合起来，以维持肠道稳态和健康。

▼

通过荧光原位杂交和使用人/小鼠或人/中国仓鼠杂交细胞 DNA 进行 DNA 印迹杂交，Ema 等人（1994） 将 AHR 基因分配给 7p21。

Le Beau 等人通过体细胞杂交体的 PCR 分析和中期细胞的荧光原位杂交（1994） 将 AHR 基因定位于 7p21-p15。米卡等人（1997） 使用荧光原位杂交将 AHR 基因定位到 7p15。在一个 3 代家族中进行连锁分析，他们很有可能表明高 CYP1A1（108330） 诱导表型与 7p15 区域分离。

▼ 分子遗传学

色素性视网膜炎 85

Zhou等人在印度一个近亲结婚大家庭的2名患有色素性视网膜炎的成员中（RP85；618345）（2018） 鉴定了剪接位点突变（c.1160+1G-A; 600253.0001） 的纯合性，该突变与疾病分离，并且在对照或公共变异数据库中未发现。

关联待确认

米卡等人（1997）对人类AHR基因外显子9的93个核苷酸（对应31个氨基酸）进行了测序，该区域对应于含有小鼠ala375-to-val多态性的区域，没有发现核苷酸差异；val381 存在于所有 5 名接受检查的个体中，其中 2 人表现出“高”CYP1A1 诱导能力，3 人表现出“低”CYP1A1 诱导能力。

▼ 动物模型

为了确定芳烃受体是否通过诱导异生素代谢酶在调节癌发生中发挥作用，Shimizu 等人（2000） 研究了暴露于苯并芘（一种广泛分布的环境致癌物）的 Ahr 缺陷小鼠。他们发现这种药物的致癌性在 Ahr 缺陷小鼠中消失。清水等人（2000） 得出结论，苯并（a）芘的致癌作用主要由 AHR 决定，AHR 是 CYP1A1 基因的转录调节因子。

多环芳烃（PAH） 是化石燃料燃烧释放到环境中的有毒化学物质。经多环芳烃治疗的小鼠会发生卵母细胞破坏和卵巢功能衰竭，吸烟会导致女性提前绝经。在许多细胞中，PAH 会激活 AHR，AHR 是 Per-Arnt-Sim 转录因子家族的成员。AHR 也会被二恶英激活，二恶英是研究最深入的环境污染物之一。马蒂凯宁等人（2001） 证明小鼠暴露于 PAH 会诱导卵母细胞中 Bax（600040） 的表达，随后发生细胞凋亡。Ahr 或 Bax 失活可防止 PAH 引起的卵巢损伤。显微注射 Bax 启动子-报告基因构建体的卵母细胞在 PAH（而非二恶英）治疗后显示出 Ahr 依赖性转录激活，与二恶英对卵母细胞没有细胞毒性的研究结果一致。PAH 与二恶英的作用差异是通过 Bax 启动子中每个 Ahr 响应元件侧翼的单个碱基对来传达的。移植到免疫缺陷小鼠体内的人卵巢活检中的卵母细胞在体内暴露于 PAH 后也会积累 Bax 并发生细胞凋亡。因此，马蒂凯宁等人（2001） 得出结论，AHR 驱动的 Bax 转录是一种新颖且进化上保守的细胞死亡信号通路，负责环境毒物诱导的卵巢衰竭。马蒂凯宁等人（2001） 得出结论，AHR 驱动的 Bax 转录是一种新颖且进化上保守的细胞死亡信号通路，负责环境毒物诱导的卵巢衰竭。马蒂凯宁等人（2001） 得出结论，AHR 驱动的 Bax 转录是一种新颖且进化上保守的细胞死亡信号通路，负责环境毒物诱导的卵巢衰竭。

环境污染物，特别是多氯二恶英和联苯，是典型的 AHR 配体。二恶英/AHR 作为配体激活的转录因子调节一系列编码外源代谢酶的基因的转录。小鼠功能丧失（基因破坏）研究表明，AHR 与二恶英的毒性作用有关，但尚未得出有关受体生理功能的明确结果。为了阐明 AHR 的生物学功能，Andersson 等人（2002） 进行了功能获得研究。在转基因小鼠中表达的组成型活性 AHR 会缩短小鼠的寿命，并诱发胃腺体部分的肿瘤，这证明了 AHR 的致癌潜力，并表明该受体与细胞增殖的调节有关。

Walisser 等人通过靶向破坏小鼠 Ahr 基因（2005） 证明内皮/造血细胞中的 Ahr 信号传导对于静脉导管的发育闭合是必需的，而肝细胞中的 Ahr 信号传导对于产生对二恶英暴露的适应性和毒性反应是必需的。他们得出的结论是，细胞特异性受体信号传导会产生不同的 AHR 依赖性生理结果。

周等人（2018） 发现，与对照组相比，视网膜特异性 Arh 敲除小鼠在 12 个月大时视网膜电图检查中视网膜暗视反应降低。突变小鼠的平均 b 波幅度降低了约 30%，a 波幅度降低了 15%。视网膜切片分析显示视网膜变性表型，与对照组相比，18 个月大的突变小鼠每行的感光细胞数量减少，并且外节比野生型小鼠更薄。免疫染色显示 Ahr 敲除视网膜中促凋亡 CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP; 126337） 的表达增加，表明细胞应激。TUNEL 分析表明突变视网膜中的细胞死亡增加。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 视网膜色素变性 85（1 个家族）
AHR、IVS9DS、GA、+
1 2 个患有视网膜色素变性（RP85）的远亲印度男孩（RD-CIP-78 和 RD-ICP-79） ；618345），周等人（2018） 鉴定了 AHR 基因内含子 9 中剪接位点突变（c.1160+1G-A, NM_001621.4） 的纯合性，该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 1,000 个种族匹配的对照或在gnomAD 数据库。对患者 cDNA 的分析表明，该突变由于 142 bp 外显子 9 的跳跃而导致移码，导致提前终止密码子（Arg339fsTer7），并丢失富含谷氨酰胺的转录激活结合域。