高密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 6; HDLCQ6

有证据表明染色体 12q24 上的 SCARB1 基因（601040）的杂合突变可影响高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平和胆固醇流出。

▼ 测绘

为了定位影响 HDL 胆固醇的基因，Bielinski 等人（2006）对作为家庭血压计划（FBPP）一部分招募的 2,736 个家庭中的 8,668 名个体进行了全基因组连锁扫描。在亚洲个体的 12 号染色体上发现 HDL 胆固醇存在显着关联（124 cM 处的 lod = 3.5；最近的标记，D12S2070）。作者指出，该区域包含 AACB 基因（601557），该基因在调节线粒体脂肪酸氧化中发挥关键作用。比林斯基等人（2006）还发现亚洲人 3 号染色体上的 HDL 胆固醇存在显着关联（见 610761）。

福格蒂等人（2010）使用转录单核苷酸多态性（SNP）杂合的人肝细胞样本，测量了染色体 12q24 区域中与 HDL 胆固醇相关的 5 个基因中转录单核苷酸多态性（SNP）的相对等位基因表达。作者在 MMAB（607568）（转录的 SNP rs11067231）中观察到 22% 的显着等位基因表达失衡（AEI）；与较低 HDL 胆固醇水平相关的等位基因与较高的 MMAB 转录水平相关。另一个 HDL 胆固醇相关 SNP rs7298565 也与较高的 MMAB mRNA 水平和较高的 MMAB 蛋白水平相关。作者认为，MMAB 可能是影响该基因座 HDL 胆固醇水平的最有可能的基因，并得出结论，在包含 1 个以上候选基因的基因座上测量 AEI 可以优先考虑用于功能研究的基因。

特斯洛维奇等人（2010）对超过 100,000 名欧洲血统个体进行了一项针对血浆脂质的全基因组关联研究，并报告了 95 个显着相关的位点（p = 小于 5 x 10（-8）），其中 59 个显示出与血统的脂质性状在全基因组范围内显着关联。第一次。他们发现 SCARB1 基因（601040） rs838800 附近的单核苷酸多态性（SNP）与 HDL 胆固醇（p = 3 x 10（-14））存在新的关联，效应大小为 +0.61 毫克/分升。

金等人（2011）结合 KARE 项目（n = 8,842）和 HEXA 共享对照研究（n = 3,703）的韩国全基因组关联结果进行荟萃分析，并验证了复制阶段发现荟萃分析中选择的基因座的关联性（30,395）来自日本 BioBank 全基因组关联研究的个体以及由 Health2 和上海交通大学糖尿病队列组成的个体）。金等人（2011）鉴定出靠近 MYL2 基因（160781）的细胞遗传学位置 12q24.11（chr12:109,898,844, NCBI36）的 rs12229654 与 HDL 胆固醇显着相关（p = 3.41 x 10（-23））。Kathiresan 等人之前也注意到了类似的效果（2009）。该相同的 SNP 也与 γ-谷氨酰转肽酶（GGT；参见 612346）水平有关（p = 8.76 x 10（-58））。金等人（2011）还在 C12ORF51 基因中的细胞遗传学位置 12q24.13（chr12:111,129,784, NCBI36）处鉴定了 rs2074356，与 HDL 胆固醇有关（p = 6.95 x 10（-37））。同样的 SNP 也与 GGT 水平有关（p = 2.88 x 10（-126））。距离 200,000 个碱基对的 SNP，rs11066280，位于 C12ORF51 和 OAS1（164350）附近，被发现与丙氨酸转氨酶（ALT; 138200）（p = 7.62 x 10（-22））和天冬氨酸转氨酶（AST; 138180）的水平相关）（p = 2.77 x 10（-63））。

▼ 分子遗传学

已知小鼠中的清道夫受体 Scarb1 可介导肝脏和肾上腺对 HDL 胆固醇的摄取。人类证据表明 SCARB1 变异与 HDL 胆固醇水平相关。维吉尔等人（2011）对 162 名 HDL 胆固醇水平高于 95% 的无关白人参与者的 SCARB1 基因进行了测序，并在一个家族中发现了一个点突变，即 pro297 到 ser（P297S; 601040.0001）。全基因组连锁分析显示，染色体12q24.31上的SCARB1位点是该家族中唯一与高HDL胆固醇表型显着共分离的基因组区域，rs1345015和rs10846923之间的最大多点参数lod评分为3.31。上游和下游重组位点界定了大约 30 Mb 的基因组区域，与高 HDL 胆固醇表型共分离。先证者家族的 124 名成员中，有 19 人是突变携带者；由于合并症，一名携带者未纳入进一步研究。根据总体体重指数（BMI）、性别和年龄，将其余 18 名携带者与 36 名家庭非携带者进行匹配。携带者的 HDL 胆固醇水平显着升高（70.4 毫克/分升，非携带者为 53.4 毫克/分升；p 小于 0.001），但其他血浆脂质水平没有显着差异。维吉尔等人（2011）发现携带者和非携带者之间心血管疾病的患病率没有差异，颈动脉内膜中层厚度也没有任何差异。维吉尔等人（2011）发现与非携带者相比，携带者对不同激动剂的血小板聚集减少。携带者的肾上腺类固醇生成也减少。表达突变型SRB1蛋白的原代鼠肝细胞从HDL中摄取的胆固醇比表达野生型SRB1的肝细胞减少了56%（p小于0.001）。

布鲁纳姆等人（2011）对 120 名血浆 HDL 胆固醇水平等于或高于 90% 的白人先证者（根据年龄和性别进行调整）和 80 名 HDLC 低于 10% 且没有其他脂质异常的白人先证者进行了 SCARB1 基因测序。在 2 名具有高 HDLC 的先证者中，他们鉴定出了 2 个 SCARB1 错义突变（601040.0002 和 601040.0003），这些突变与每个家族中的 HDLC 水平分离，并且在 80 名具有低 HDLC 水平的个体或 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中没有发现。HDLC 水平高的人群中 SCARB1 突变的频率为 1.2%。与家庭成员对照相比，杂合子个体的 HDLC 增加了 37%（p = 0.002）。携带者和对照组之间的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇或体重指数没有显着差异。此外，突变携带者没有显示出加速动脉粥样硬化的证据，这与之前的报道一致。布鲁纳姆等人（2011）得出结论，SCARB1 突变是人类 HDLC 升高的罕见但反复出现的原因。

Zanoni 等人在 328 名 HDLC 水平极高的个体和 398 名 HDLC 水平较低的个体中进行了研究（2016）对 95 个基因座附近超过 990 个基因的外显子组进行了测序，这些基因座与 Teslovich 等人先前报道的血浆脂质水平显着相关（2010）。在高 HDLC 个体中，Zanoni 等人（2016）鉴定出 1 个纯合子和 4 个杂合子存在 SCARB1 基因的错义突变（P376L; 601040.0004）；低HDLC组无携带者。对另一个队列的分析显示，524 名具有极高 HDLC 的个体中有 11 个 P376L 杂合子，758 名具有低 HDLC 的个体中有 3 个杂合子；结合结果表明，P376L 变异在高 HDLC 个体中显着过高（p = 0.000127）。P376L 变体也以大约 0.0003 的次要等位基因频率存在于全球脂质遗传学联盟数据库中，并且与较高的 HDLC 水平显着相关（p = 1.4 x 10（-15）），但与 LDLC 或甘油三酯无关。P376L 变体的功能分析表明，该突变体导致 SRBI 功能几乎完全丧失，损害 SRBI 的翻译后加工并消除选择性 HDL 胆固醇摄取。唯一确定的纯合子是一名 67 岁女性，尽管 HDLC 水平为 152 mg/dL，但颈动脉内膜中层厚度（cIMT）增加，并且双侧颈动脉中可检测到斑块。杂合子中的 cIMT 测量结果与对照组没有显着差异，但由于样本量较小，统计功效有限。然而，对 49 的分析，来自 CARDIoGRAM 外显子组联盟和 CHD 外显子组 + 联盟的 846 例 CHD 病例和 88,149 例对照显示，与非携带者相比，P376L 携带者患 CHD 的风险显着更高（比值比，1.79；p = 0.018）。扎诺尼等人（2016）得出的结论是，SCARB1 P376L 变体携带者的 HDLC 水平显着升高，患 CHD 的风险也显着升高。作者表示，他们的结果支持这样的观点，即 HDLC 的稳态浓度并不能因果预防 CHD，并且 HDL 功能和胆固醇通量可能比绝对水平更重要（2016）得出的结论是，SCARB1 P376L 变体携带者的 HDLC 水平显着升高，患 CHD 的风险也显着升高。作者表示，他们的结果支持这样的观点，即 HDLC 的稳态浓度并不能因果预防 CHD，并且 HDL 功能和胆固醇通量可能比绝对水平更重要（2016）得出的结论是，SCARB1 P376L 变体携带者的 HDLC 水平显着升高，患 CHD 的风险也显着升高。作者表示，他们的结果支持这样的观点，即 HDLC 的稳态浓度并不能因果预防 CHD，并且 HDL 功能和胆固醇通量可能比绝对水平更重要。