戈谢病，围产期致死率
围产期致死性戈谢病是由染色体 1q22 上的葡萄糖脑苷脂酶基因（GBA；606463） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 描述
围产期致死性戈谢病被认为是 II 型戈谢病的一种独特形式（230900）（Mignot 等人，2003）。
▼ 临床特征
Drukker 等人（1970） 报道了一名患有婴儿期戈谢病的西班牙裔犹太婴儿。48小时后颅内出血导致死亡。小和田等人（1977） 描述了两名患有戈谢病的日本婴儿。来自肝脏的级分没有显示出葡萄糖脑苷脂活性。
吕等人（1988） 报道了 2 名黎巴嫩同胞患有急性婴儿脑戈谢病，伴有明显的火棉皮肤。出生时就发现全身皮肤厚、肝脾肿大和肌张力低下。婴儿出现呼吸窘迫、抽搐和血小板减少症；1例有关节挛缩。在这两种情况下，紧致的火棉胶鱼鳞病皮肤开始大片剥落。两人都在婴儿时期就去世了。1 名同胞的尸检显示淋巴结、胸腺、肝脏、脾脏、肾上腺和骨髓中存在戈谢细胞。角质形成细胞显示正常成熟，伴有角化过度和颗粒层减少。皮肤中未发现异常储存产物。吕等人（1988） 推测这些儿童的皮肤异常可能是由于角质层中脂质成分紊乱造成的。
西德兰斯基等人（1992） 描述了 2 例新生儿戈谢病：一名希腊血统，在 2 个月大时死亡；第二名是非裔美国人，出生 7 天后死亡。第二个婴儿一生都需要机械通气，并且皮肤僵硬、厚实、有光泽。活检显示层状剥脱性鱼鳞病。在对来自 11 个无关家庭的另外 15 名新生儿戈谢病患者进行审查时，他们注意到 4 个家庭中的 6 名婴儿患有 Coombs 阴性水肿。他们指出，这些婴儿的表型类似于通过靶向破坏小鼠葡萄糖脑苷脂基因而产生的戈谢小鼠。
藤本等人（1995） 描述了墨西哥血统的男性和女性同胞，他们出生时出现鱼鳞病皮肤，随后出现 II 型戈谢病的神经系统表现。作者建议，即使鳞屑自行消退，在先天性鱼鳞病的鉴别诊断中也应考虑戈谢病。
西德兰斯基等人（1996） 报道了来自阿富汗一个患有围产期致死性戈谢病家庭的 2 例妊娠。第一个患者患有严重胎儿水肿，伴有双侧胸水和胎儿运动功能减退，伴有多处关节挛缩。胎儿血液采样显示血小板减少和肝酶异常。妊娠33周时引产。其他特征包括关节挛缩、肝脾肿大、肺发育不全、肌肉萎缩、鼻孔扁平、耳朵畸形、皮肤紧绷有光泽。婴儿在出生后不到一个小时就死亡了。在下一次妊娠中，通过对第 15 周培养的羊水细胞进行酶测定，对戈谢病进行了产前诊断。在妊娠 23 周时流产的胎儿中，未发现积液和关节挛缩。
斯通等人（1999） 报告了 2 名女性同胞和一名无关的男性婴儿患有围产期致死性戈谢病。这对女性同胞是一对来自佛得角的近亲夫妇所生。较大的同胞患有积水，并在妊娠 31 周时死亡。第二个婴儿因水肿而在妊娠 30 周时活产，但出生后不久就死亡。男婴孕36周产下，体重1900克，三角脸、小畸形耳朵、小胸、关节挛缩、严重小口、肝脾肿大、皮肤火棉样等畸形。婴儿除了受到疼痛刺激外一动不动，并且张力过高，莫罗反射消失。患者白细胞中的 GBA 酶活性严重下降。患者的父亲来自苏里南，母亲是荷兰人。
斯通等人（2000）报道了黎巴嫩近亲父母所生的一名男婴患有围产期致命的戈谢病。超声扫描显示胎动减少、颈部过度伸展和肝肿大。他在怀孕 34 周时出生，不久后就去世了。尸检结果包括厚厚的胶棉状皮肤、外斜视、关节挛缩、肝脾肿大和面部畸形。在许多组织中都可以看到戈谢细胞。戈谢病的诊断通过酶法得到证实。
芬恩等人（2000）报道了一名墨西哥女婴患 II 型戈谢病的病例，该婴儿在妊娠 34 周时出生，2 天后死亡，伴有关节弯曲、胶棉膜、神经反射减弱、自发运动少、肝脾肿大和其他畸形。“戈谢细胞”存在于脾脏、淋巴结、骨髓、大脑、脊髓和其他部位。大脑和脊髓中的神经元遭到广泛破坏、凋亡和丧失。葡萄糖脑苷脂在大脑的神经元和小胶质细胞中积累。所有测试的组织中均不存在β-葡萄糖脑苷脂酶活性。该患者的罕见无效等位基因 RecNciI 是纯合的。
米格诺特等人（2003） 报道了一系列围产期致死性戈谢病病例，强调了这种表型的特异性。他们回顾性研究了 8 例已证实胎儿发病的戈谢病病例。除一例外，所有病例均存在非免疫性胎儿水肿，并与肝脾肿大、鱼鳞病、关节挛缩和面部畸形相关。这些病例与之前描述的 33 例病例之间的相似性可以更好地描述围产期致死性戈谢病表型。当不存在积水时，神经系统受累会在第一周开始，并在 3 个月内导致死亡。肝脾肿大是一个主要体征，35% 至 43% 的病例与鱼鳞病、关节弯曲和面部畸形有关。
▼ 遗传
Sidransky 等报道的围产期致死性戈谢病患者的遗传模式（1996） 和斯通等人（2000）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 生化特征
奥维斯基等人（2000） 发现，在患有 Gba 无效等位基因的严重戈谢病小鼠体内，葡萄糖基鞘氨醇（Glc-sph）（一种细胞毒性化合物）的水平增加。与未受影响的同窝小鼠相比，受影响的小鼠大脑中的 Glc-sph 升高了大约 100 倍，其他组织中的水平也升高了。这种积累在胚胎第 13 天时在子宫内检测到，并在整个妊娠过程中逐渐增加。同样，在 2 名患有围产期致死性戈谢病的人类胎儿中发现 Glc-sph 水平升高，这表明出生后开始治疗可能为时已晚，无法预防妊娠早期开始的进行性神经损伤的后遗症。
▼ 分子遗传学
Sidransky 等人（1996） 描述了来自患有致命性围产期戈谢病的阿富汗家庭的 2 个受孕者中三重突变重组 GBA 等位基因（606463.0009） 的纯合性。斯通等人（2000） 发现一名患有围产期致死性戈谢病的男婴（患者 1）是黎巴嫩近亲父母所生，其三重突变重组等位基因是纯合的。
Stone 等人在 2 名患有围产期致死性戈谢病的女性同胞中（1999） 鉴定出 GBA 基因中的纯合突变（H311R; 606463.0037）。
斯通等人（2000） 报道了 6 名儿童在出生时出现火棉胶型皮肤变化和肝脾肿大，并被发现缺乏 β-葡萄糖脑苷脂酶。所有人都在出生后不久或出生后第一年因呼吸功能不全或进行性神经系统疾病而死亡。其中三例为 GBA 突变纯合子（见 606463.0009 和 606463.0042），其他病例为复合杂合子。
斯通等人（2000） 对 31 名 2 型戈谢病患者进行了分子分析，其中 14 名患者要么在子宫内出现表现，要么在出生时就被诊断出来。重组等位基因在子宫内就诊的患者中尤其普遍；重组等位基因的纯合性总是与围产期致死率相关。
Felderhoff-Mueser 等人在患有围产期致死性戈谢病的早产儿中进行了研究（2004） 鉴定了 GBA 基因中 2 个突变的复合杂合性（606463.0004 和 606463.0046）。
