泛素特异性蛋白酶 26; USP26

HGNC 批准的基因符号：USP26

细胞遗传学定位：Xq26.2 基因组坐标（GRCh38）：X:133,023,168-133,097,109（来自 NCBI）

▼ 描述

USP26 编码一种优先在睾丸中表达的去泛素化酶（Liu 等人的总结，2021）。

▼ 克隆和表达

在对小鼠精原细胞中表达但体组织中不表达的基因的系统搜索中，Wang 等人（2001）鉴定了 25 个基因，其中 19 个是新的，仅在雄性生殖细胞中表达。在这25个基因中，3个是Y连锁的，10个是X连锁的，表明X染色体在哺乳动物精子发生的减数分裂前阶段起主导作用。鉴定出的新的 X 连锁小鼠基因之一是泛素特异性蛋白酶 26，它编码一种预测的蛋白质，其中含有在去泛素化酶中保守的 his 和 cys 结构域。Usp26 显示睾丸特异性表达。王等人（2001）鉴定了直向同源的全长人类 USP26 cDNA 序列。

Wosnitzer 等人使用定量实时 PCR（2014）在正常人睾丸以及人乳腺癌和甲状腺癌组织中检测到 USP26 mRNA，但在正常人脑或小鼠附睾、肾脏或肝脏中未检测到。非睾丸正常人体组织的蛋白质斑点印迹分析检测到普遍存在的USP26表达，在子宫颈和皮肤中表达最高，在甲状腺中表达最低。USP26 蛋白在所有检查的肿瘤组织中都有不同的表达，其中在甲状腺癌中显着过度表达。对正常人睾丸的免疫组织化学分析在 Leydig 细胞的细胞核和细胞质以及早期精原细胞中检测到 USP26。USP26 还在乳腺肌上皮细胞和分泌管腔细胞以及甲状腺滤泡细胞的细胞质和核周区域中检测到。

▼ 基因结构

Stouffs 等人（2005）指出 USP26 基因 mRNA 序列长 2,794 bp，包含 1 个外显子。

▼

Wang 等人通过辐射混合分析进行绘图（2001）将人类 USP26 基因定位到 X 染色体。斯托夫斯等人（2005）报道 USP26 基因对应到染色体 Xq26.2（Genbank NM_031907）。

▼ 分子遗传学

X 连锁生精障碍 6

在 2 名无血缘关系的中国男性中，由于弱精子症（SPGFX6；301101）而导致不育，Liu 等人（2021）鉴定了 USP26 基因 R825G（300309.0001）和 N799S（300309.0002）中错义突变的半合性。这些突变经桑格测序证实，是从每个家庭中未受影响的母亲遗传的。在 1000 个基因组计划数据库中没有发现这两种变体，但在 gnomAD 数据库中这两种变体都以非常低的次要等位基因频率出现。功能分析显示患者精子中 USP26 mRNA 和蛋白质水平显着降低。

关联待确认

Ma 等人在 776 名患有非梗阻性无精子症的汉族男性中进行了研究（2016）筛选了 654 个不孕相关基因，其中包括 USP26。在 2 名在精母细胞阶段生精停滞的无精症男性中，他们在 USP26 基因中发现了 c.1082G-A（chrX：133,027,091GA；GRCh37）转变，导致 R344W 取代。在 709 名有生育能力的汉族男性中未检测到该突变，但在 ExAC 数据库中发现等位基因频率为 0.0007588。免疫共沉淀分析表明，R344W突变体不与雄激素受体（AR）结合，并且与野生型相比，突变体在HeLa细胞中表现出显着降低的去泛素化活性。此外，R344W突变体消除了USP26对HeLa和TM4细胞中AR活性的抑制作用。马等人。

排除研究

USP26在睾丸组织中特异性表达，是潜在的不育基因。Stouffs 等人在 111 名仅支持细胞综合征患者（305700）中的 8 名（7.2%）中进行了研究（2005）发现USP26的核苷酸序列有相同的3个变化，全部发生在相同的等位基因上：插入，370_371insACA，导致在密码子123和124之间插入苏氨酸残基；494T-C 转变导致 leu165 至 Ser 取代（L165S）；1423C-T 转变导致 his475 取代为 Tyr（H475Y）。在 152 名生育对照者或 32 名无精症且成熟停滞的患者（270960）中未发现这些变化。其他家庭成员的 DNA 无法用于分离分析，睾丸组织也无法用于表达分析。斯托夫斯等人。

Stouffs 等人使用限制性反应检测 USP26 基因中的 494T-C 变化（2006）分析了 146 名患有隐精症或少精症的白种人患者以及 202 名对照者。仅在对照组的 1 名男子中检测到该变异，该男子被诊断患有梗阻性无精子症，但睾丸活检显示精子发生正常；测序证实了该个体中存在其他 2 个变异。斯托夫斯等人（2006）的结论是，先前确定的一系列变化并不影响精子发生本身。

拉威尔等人（2006）证明了 Stouffs 等人发现的 2 个变化（2006）在 USP26 基因中，494T-C 和 370_371insACA 对应于该基因的祖先序列，并且 USP26 单倍型在撒哈拉以南非洲以及南亚和东亚人群中以显着的频率存在，包括已知具有生育能力。拉威尔等人（2006）得出结论，该等位基因与不孕不育无关。

张等人（2015）对 USP26 基因中 5 个经常报告的变体进行了 USP 裂解测定，包括 c.363_364insACA（以前称为 370_371insACA）、c.494T-C、c.1090C-T、c.1423C-T 和 c.1737G -A（NM_031907.1）。无论是单独测试还是作为包含在簇中发现的 3 个变体（c.363_364insACA、c.494T-C 和 c.1423C-T）的构建体进行测试时，突变体都显示出与野生型相同的活性。作者还对 10 项病例对照研究进行了荟萃分析，涉及总共 1,716 名患者和 2,597 名对照者，但发现 USP26 变异与男性不育之间没有显着关联。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 生精失败，X 连锁，6
USP26，ARG825GLY

在一名因弱精子症（SPGFX6；301101）而导致不孕的 30 岁中国男性（H002）中，Liu 等人（2021）鉴定了 USP26 基因中 c.2473C-G 颠换（c.2473C-G, NM_031907.3）的半合性，导致保守残基处的 arg825 至甘氨酸（R825G）取代。这种突变经桑格测序证实，是从他未受影响的母亲那里继承的，但在千人基因组计划数据库中并未发现。然而，它在 gnomAD 数据库中的次要等位基因频率非常低（东亚人中为 0.0001444，总体为 0.00001093）。患者精子的 RT-qPCR 和免疫印迹检测显示，与对照精子相比，USP26 mRNA 和蛋白质水平显着降低，免疫染色显示患者精子中几乎不存在 USP26。

.0002 生精失败，X 连锁，6
USP26，ASN799SER

在一名因弱精子症（SPGFX6；301101）而导致不孕的 34 岁中国男性（H042）中，Liu 等人（2021）鉴定了 USP26 基因中 c.2396A-G 转换（c.2396A-G，NM_031907.3）的半合性，导致在高度保守的残基处发生 asn799 到 Ser（N799S）的取代。这种突变经桑格测序证实，是从他未受影响的母亲那里继承的，但在千人基因组计划数据库中并未发现。然而，它在 gnomAD 数据库中的次要等位基因频率非常低（东亚人中为 0.00007219，总体为 0.000005463）。患者精子的 RT-qPCR 和免疫印迹检测显示，与对照精子相比，USP26 mRNA 和蛋白质水平显着降低，免疫染色显示患者精子中几乎不存在 USP26。