GTP 酶激活蛋白，RAN，1; RANGAP1

RAN GTP 酶激活蛋白 1

HGNC 批准的基因符号：RANGAP1

细胞遗传学位置：22q13.2 基因组坐标（GRCh38）：22:41,244,779-41,302,369（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

RAS 相关的小 GTP 结合蛋白（GTPBP），例如 RAN（601179），参与各种细胞内信号转导途径。GTP 结合形式通常代表蛋白质的活性信号传导形式。GTPBP 中潜在的 GTP 酶活性被激活后，GTP 就会水解为 GDP 和磷酸盐，并将其恢复到非活性、GDP 结合状态。这种潜在的 GTP 酶活性是在 GTP 结合的 GTPBP 与 GTP 酶激活蛋白（GAP）相互作用时诱导的。比肖夫等人（1994）从 HeLa 细胞提取物中纯化出 GAP。该蛋白质被命名为 RanGAP1，是一种同源二聚体 65-kD 多肽。RanGAP1 特异性诱导 RAN 的 GTPase 活性，但不诱导 RAS（190020）的 GTPase 活性超过 1,000 倍。比肖夫等人（1994）认为 RanGAP1 是 RCC1（179710）的直接拮抗剂，

比肖夫等人（1995）从人 HeLa 细胞中纯化了 65 kD RanGAP1 蛋白。他们使用基于 RanGAP1 肽序列的简并引物进行 PCR，从 HeLa 细胞文库中克隆了相应的 cDNA。RANGAP1 基因编码 587 个氨基酸的多肽。该序列与其他 RAS 相关蛋白的 GTP 酶激活剂的序列无关，但与酵母 Rna1p 的鼠同源物 Fug1 有 88% 的同一性。比肖夫等人（1995）提出 RanGAP1 和 RCC1 控制细胞核和细胞质之间的 RAN 依赖性转移。

▼ 基因功能

RAN 是一种类似 RAS 的核 GTP 酶，是蛋白质和核糖核蛋白穿过核孔复合体（NPC）双向转运所必需的。RanGAP1 是 RAN GTP/GDP 循环的关键调节因子。马图尼斯等人（1996）报道了 RanGAP1 的一种新形式的鉴定和定位。他们表明，RanGAP1 的 70-kD 未修饰形式完全是细胞质的，而 90-kD 修饰形式则与 NPC 的细胞质纤维相关。这种修饰形式似乎也与有丝分裂期间的有丝分裂纺锤体相关。这些发现对 RAN 功能具有特定的意义，并对泛素样修饰的蛋白质调节具有广泛的意义。

RANGAP1 通过 SUMO1（601912）的缀合进行修饰，并且这种修饰是 RANGAP1 与核孔复合物结合所必需的。大隈等人（1999）表明人 SUA1（SAE1; 613294）、UBA2（613295）和 UBC9（UBE2I; 601661）在体外两步反应中催化 RANGAP1 的苏酰化。

C9ORF72 基因（614260.0001）中的六核苷酸重复扩增（HRE） GGGGCC（G4C2）是肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆（FTDALS1；参见 105550）的最常见原因。为了发现对 G4C2 介导的神经发生进行基因修饰的 RNA 结合蛋白，Zhang 等人（2015）在表达 30 个 G4C2 重复的果蝇中进行了基于候选的遗传筛选。他们发现 RanGAP（人类 RanGAP1 的果蝇直系同源物）是核细胞质转移的关键调节因子，是神经退行性变的有效抑制剂。增强蛋白质的核输入或抑制核输出也可以抑制神经变性。RanGAP 与 HRE RNA 发生物理相互作用，并在表达 HRE 的果蝇、来自 C9ORF72 ALS 患者来源的诱导多能干细胞（iPSC 来源的神经元）的神经元中错误定位，以及 C9ORF72 ALS 患者的脑组织。果蝇模型和 C9ORF72 iPSC 衍生神经元中的 HRE 表达导致核输入受损，而这些缺陷可以通过针对 HRE G 四链体的小分子和反义寡核苷酸来弥补。张等人（2015）表明核细胞质转运缺陷可能是 ALS 和 FTD 的基本途径，并且适合药物治疗干预。

▼ 生化特征

晶体结构

西瓦尔德等人（2002）提出了基态和过渡态模拟中 Ran-RanBP1-RanGAP 三元复合物的三维结构。结构和生化实验表明，RanGAP 不通过精氨酸指起作用，快速 GTP 水解的基本机制完全由 Ran 提供，并且催化谷氨酰胺的正确定位对于催化至关重要。

伯尼尔-维拉莫尔等人（2002）对哺乳动物 UBC9 和 RANGAP1 C 末端结构域（2.5 埃）之间的复合物进行了晶体学分析。这些实验揭示了识别 SUMO 缀合蛋白中共有 SUMO 修饰序列的结构决定因素。UBC9 和 RANGAP1 基于结构的诱变和生化分析揭示了 p53（191170）、NFKBIA（164008）和 RANGAP1 的底物结合和 SUMO 修饰所需的不同基序。

Reverter 和 Lima（2005）描述了 UBC9、NUP358/RANBP2（601181） E3 连接酶结构域（IR1-M）和与 RANGAP1 羧基末端结构域缀合的 SUMO1 的 4 蛋白复合物的 3.0 埃晶体结构。结构见解与通过其他底物获得的生化和动力学数据相结合，支持了一个模型，其中 NUP358/RANBP2 通过结合 SUMO 和 UBC9 将 SUMO-E2-硫酯定位在最佳方向以增强缀合，从而充当 E3。