先天性厚甲症 3; PC3
有证据表明先天性厚甲症 3（PC3） 是由染色体 12q13 上的角蛋白 6a 基因（KRT6A；148041） 杂合突变引起的。
▼ 描述
先天性厚甲病（PC）是一种常染色体显性遗传性皮肤病，主要临床特征为肥厚性指甲营养不良、疼痛且高度衰弱的足底角化病、口腔白质角化症和各种表皮囊肿。尽管该病症之前在临床上被细分为 Jadassohn-Lewandowsky PC 1 型和 Jackson-Lawler PC 2 型，但后来发现 PC 患者具有两种类型的混合星座，从而导致根据基因型对 PC 进行分类（总结Sybert，2010；Eliason 等人，2012；McLean 等人，2011）。
有关先天性厚甲症遗传异质性的讨论，请参阅 167200。
先天性厚甲症的历史分类
戈尔林等人（1976） 建议将两种不同的综合征归入先天性厚甲症这一名称中。PC 1 型（Jadassohn-Lewandowsky 型）显示口腔白细胞角化症。PC 2 型，即 Jackson-Lawler 型，有出生牙和表皮样囊肿（圆柱瘤），但没有口腔白斑。角膜营养不良可能是 Jackson-Lawler 类型独有的特征。
史密斯等人（1998） 指出，与 PC 1 型相比，PC 2 型具有最小的口腔受累和较轻的角化病，并且多发性脂肪囊肿（184500） 是主要的临床特征。脂肪囊肿，也称为发疹性毳毛囊肿，是一种内衬皮脂腺导管上皮的囊性错构瘤。
Terrinoni 等人基于对 13 名 1 型或 2 型 PC 患者的研究（2001） 得出结论，青春期后出现毛囊皮脂囊肿是 2 型 PC 的最佳指标；由于缺乏囊肿，青春期前的患者更难以分类。出生牙是 PC 2 型的标志，尽管它们的缺失并不排除 PC 2 型的诊断。
▼ 命名法
KRT6A 基因突变引起的 PC 形式，此处称为 PC3，也被称为 PC-6a（Eliason 等，2012）和 PC-K6a（Shah 等，2014）。
▼ 临床特征
Bowden 等人（1995） 发现一个斯洛文尼亚家庭的祖父、父亲和女儿患有 Jadassohn-Lewandowsky 型先天性厚甲症。父女俩都有典型的变化：指甲增厚、掌跖角化症、舌白角化症。祖父只有轻微的指甲变化和轻微的角化病。
杜等人（2012） 报道了一名 32 岁的中国女性，她患有脚趾甲增厚、足底角化过度伴开裂以及轻度局灶性掌部角化过度，但指甲无变化。她还表现出口腔白角化症、嘴唇干裂和舌头干裂。足底病变的组织病理学显示角化过度、棘皮肥大和颗粒层中度增加，真皮上层有最少的淋巴细胞浸润。她 7 岁的女儿患有局灶性足底角化过度、舌裂和牙龈炎，但没有指甲或手受累。两名患者均报告手脚多汗症。
戈德堡等人（2020） 提出了 9 名患有 PC3 且有症状的粘膜受累儿童的病例系列。口腔白角化症出现在新生儿早期。七名患者在婴儿时期曾经历过喂奶疼痛；4 人被诊断出发育迟缓，其中 3 人需要饲管。一名患者（病例8）被诊断患有口腔和气道白质角化症，并严重声带受累。4岁时，他因急性喉炎导致心肺骤停而去世。
阿卜杜拉希马吉德等人（2019） 报道了一名患有 PC3 的 8 岁女孩，她患有足底角化过度和指甲增厚，并且从婴儿期起病情逐渐加重。她还患有毛囊角化过度症和颊白角化症。
萨缪洛夫等人（2020） 分析了国际先天性厚甲症研究登记处登记的 815 名已确认角蛋白突变的个体，以描绘临床特征和表型-基因型相关性。KRT6A 突变占所有病例的 41%。PC3与口腔白质角化症、声音嘶哑、发病年龄较小以及手指甲和脚趾甲受累数量最多有关。
▼ 临床管理
Abdollahimajd 等人（2019） 用口服瑞舒伐他汀治疗了一名患有 PC3 的 8 岁女孩。治疗 6 个月后，女孩报告足底疼痛明显减轻。体格检查显示部分改善，鳞屑和裂痕减少。超声波显示足底胼胝厚度减少了 3.6 毫米，减少了 23.4%。
▼ 遗传
Bowden 等人报道的 PC3 在家族中的遗传模式（1995）与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Bowden 等人在斯洛文尼亚家庭的受影响成员中分离出 PC3（1995） 鉴定了 KRT6A 基因（Asn171del; 148041.0001） 中 3 bp 缺失的杂合性。
泰里诺尼等人（2001） 在先天性厚甲症患者的 KRT6A 基因中鉴定出 3 个新突变（148041.0002-148041.0004） 和 2 个先前鉴定的突变（参见例如 148041.0001）。
史密斯等人（2005） 在国际先天性厚甲症研究登记处的 30 名先证者中鉴定出角蛋白突变，其中 17 名先证者的 KRT6A 基因发生突变（参见，例如 148041.0001 和 148041.0005-148041.0008）。
Du 等人对一名患有先天性厚甲症的 32 岁中国女性进行了研究（2012） 鉴定了 KRT6A 基因（148041.0009） 中剪接位点突变的杂合性。她 7 岁的女儿只有局灶性足底角化过度，没有指甲或手部受累，她也是该突变的杂合子。
威尔逊等人（2014） 在通过国际先天性厚甲病研究登记处招募的 31 个家庭中鉴定出了 KRT6A 的 18 种不同突变。最常见的突变是 Asn172del，在 10 个家族中发现。四种突变，包括无义突变（E461X；148041.0010），是新的。
▼ 基因型/表型相关性
Spaunhurst 等人（2012） 研究了先前被诊断为 Jadassohn-Lewandowsky 型 PC 的患者的临床特征：89 名 PC3 患者，由 KRT6A 突变引起，68 名 PC1（167200） 患者，由 KRT16 突变引起（148070） 。发现 PC3 和 PC1 患者具有明显的表型差异。与 PC1 患者相比，PC3 患者发病更早，指甲病变更广泛，口腔白质角化症、声音嘶哑、囊肿形成和毛囊角化过度的患病率更高。两组都经历了相似的足底角化症和足底疼痛。PC1 患者更常报告手掌角化病。
