ERB-B2 受体酪氨酸激酶 3； ERBB3

• V-ERB-B2 禽类红细胞白血病病毒癌基因同源物 3
• 癌基因 ERBB3
• 酪氨酸激酶型细胞表面受体 HER3；HER3

HGNC 批准的基因符号：ERBB3

细胞遗传学位置：12q13.2 基因组坐标（GRCh38）：12:56,080,108-56,103,505（来自 NCBI）

▼ 描述

ERBB3 基因是表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的成员（Braunstein 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆和表达

Kraus 等人（1989） 检测到与表皮生长因子受体（EGFR; 131550） 和 ERBB2（164870） 相关但不同的 DNA 片段。cDNA 克隆显示了预测的 148 kD 跨膜多肽，其结构特征将其识别为 ERBB 基因家族的成员，从而被命名为 ERBB3。在某些人类乳腺肿瘤细胞系中，ERBB3 mRNA 水平显着升高，这表明它可能与 EGFR（也称为 ERBB1）一样在某些人类恶性肿瘤中发挥作用。

乐等人（2021） 回顾了人类 scRNA-seq 数据集，并观察到肠道肌肉细胞群中 ERBB3 的表达较低或无法检测到。在小鼠中，胚胎日（E） 15.5 和 E18.5 的肠神经系统（ENS） scRNA-seq 数据集显示几乎只在肠祖细胞和神经胶质细胞群中表达。在神经元中发现低表达或缺失表达。作者认为，ERBB3 变异的影响可能是 ENS 中的细胞自主性和肠平滑肌中的非细胞自主性。

▼

通过原位杂交作图，Kraus 等人（1989） 将 ERBB3 基因定位到染色体 12q13。

▼ 生化特征

Cho 和 Leahy（2002） 确定了人类 HER3 整个细胞外区域的 2.6 埃晶体结构。该结构由 4 个结构域组成，与 I 型胰岛素样生长因子受体（147370） 中发现的结构域具有结构同源性。HER3 结构揭示了结构域 II 和 IV 之间的接触，限制了配体结合结构域的相对方向，并为理解 EGFR 的多重亲和力形式以及信号传导过程中配体结合在受体中诱导的构象变化提供了结构基础。

▼ 基因功能

表皮生长因子（131530）、转化生长因子α（190170）和双调蛋白（104640）是结构和功能相关的生长调节蛋白。它们都是分泌性多肽，可与 170-kD 细胞表面 EGF 受体结合，激活其内在激酶活性。农夫等人（1990） 推测这 3 种蛋白质可能与 EGFR 同源物有不同的相互作用。他们未能证明这 3 种分泌性生长因子与 ERBB2（一种已知的 EGFR 相关蛋白）之间存在任何相互作用。然而，在寻找该受体酪氨酸激酶家族的其他成员时，他们克隆并研究了 ERBB3 的表达，并将其称为 HER3。该 cDNA 是从人类癌细胞系中分离出来的，其 6-kb 转录本在多种人体组织中都得到了鉴定。

卡拉韦等人（1994） 证明 ERBB3 是调蛋白（HGL；参见 NRG1, 142445） 的受体，并且能够介导 HGL 刺激的酪氨酸自身磷酸化。

通过免疫沉淀分析，Diamonti 等人（2002） 表明 NRDP1（RNF41; 620051） 与 ERBB3 和 ERBB4（600543） 受体特异性相互作用，且相互作用与受体激活状态无关。当在 COS7 细胞中共表达时，NRDP1 和 ERBB3 广泛共定位，并且 NRDP1 表达特异性诱导 ERBB3 从细胞表面重新分布到含有 NRDP1 的细胞内区室。进一步分析表明，NRDP1 诱导 COS7 细胞中 ERBB3 和 ERBB4 受体水平的抑制。与人 NRDP1 C 端 183 个氨基酸相对应的多肽通过充当 NRDP1 介导过程的显性失活抑制剂，干扰 ERBB3 去除并增强 MCF7 细胞中的神经调节蛋白信号传导。

Qiu 和 Goldberg（2002） 将人类 NRDP1 鉴定为一种 E3 泛素连接酶，在 ERBB3 离开内质网之前将其泛素化并进行降解。NRDP1 通过其 C 端半部与 ERBB3 相互作用，并在 UBCH5 存在的情况下泛素化 ERBB3（UBE2D1；602961）。NRDP1 介导的 ERBB3 降解似乎孤立于 ERBB3 异二聚化或配体刺激。突变分析表明NRDP1的RING指结构域对于ERBB3泛素化和降解至关重要。

梅蒙等人（2004） 使用实时 PCR 定量 88 名膀胱癌患者活检组织中 NRG1、NRG2（603818）、NRG3（605533） 和 NRG4（610894） 及其受体 HER3 和 HER4（ERBB4; 600543） 的表达。他们在 91% 的膀胱癌病例中检测到 NRG4 表达，与浅表肿瘤相比，浅表浸润性肿瘤活检中的表达显着较低，表明 NRG4 表达在膀胱癌进展过程中早期丧失。NRG4 下调与肿瘤的阶段、分级和类型密切相关。HER3、HER4 和 NRG4 表达增加与更好的生存相关。HER3 和 HER4 与 NRG4 的共表达与生存具有更好的相关性（分别为 p = 0.0034 和 p = 0.0080）。

琼斯等人（2006） 使用几乎包含人类基因组中编码的每个 Src 同源 2（SH2） 和磷酸酪氨酸结合（PTB） 结构域的微阵列来测量代表 4 个 ErbB 受体上酪氨酸磷酸化生理位点的 61 个肽的每个结构域的平衡解离常数。Jones 等人通过以不同的亲和力阈值对网络进行切片（2006） 发现受体之间存在令人惊讶的差异。最值得注意的是，随着阈值降低，EGFR 和 ErbB2 变得明显更加混杂，而 ErbB3 却没有。由于 EGFR 和 ErbB2 在许多人类癌症中过度表达，Jones 等人（2006） 得出结论，混杂随蛋白质浓度变化的程度可能有助于受体酪氨酸激酶的致癌潜力。

Engelman 等人在对吉非替尼产生耐药性的肺癌标本中（2007） 发现 MET（164860） 的扩增通过驱动磷酸肌醇 3-激酶的 ERBB3 依赖性激活而引起吉非替尼耐药，该途径被认为是 EGFR/ERBB 家族受体特有的途径。因此，恩格曼等人（2007） 提出 MET 扩增也可能促进其他 ERBB 驱动的癌症的耐药性。

早期的社会孤立会导致成人行为和认知功能障碍，这与白质改变相关。牧野丹等人（2012） 表明，断奶后立即隔离两周的小鼠的前额皮质功能和髓鞘形成发生了变化，这些变化不会随着重新引入社会环境而恢复。这些改变只发生在这个关键时期，通过少突胶质细胞 ErbB3 受体的丧失而表现出来，并且社会隔离导致 ErbB3 配体神经调节蛋白-1（NRG1; 142445） 的表达减少。牧野丹等人（2012） 得出的结论是，社会经验通过神经调节蛋白-1/ErbB3 信号传导调节前额皮质髓鞘形成，这对于正常认知功能至关重要，从而为理解社会孤立的后果提供了细胞和分子背景。

▼ 分子遗传学

致命性先天性挛缩综合征 2 型

致死性先天性挛缩综合征 2 型（LCCS2；607598）是一种新生儿致死性关节挛缩症，最初在 2 个以色列贝都因人家族中被描述，其特征是多发性关节挛缩、脊髓前角萎缩以及尿道明显扩张的独特特征。膀胱。纳基斯等人（2007） 表明这种疾病是由 ERBB3 的异常剪接引起的，这会导致预测的截短蛋白。ERBB3 是磷脂酰肌醇 3 激酶/Akt 通路的激活剂，调节细胞存活和囊泡转移，对于通常伴随运动神经元外周轴突的雪旺细胞前体的生成至关重要。表皮生长因子酪氨酸激酶受体家族成员的功能获得性突变与癌症的易感性相关；参见 ERBB2（164870）。这是该群体成员功能丧失导致的人类表型的首次报告。人类疾病让人想起该小鼠直向同源物的无效突变体的表型。大多数 Erbb3 敲除胚胎在出生前死亡，没有雪旺细胞前体和通常伴随感觉和运动神经元外周轴突的雪旺细胞。

家族性红白血病易感性

最初由 Nissenblatt 等人描述的 2 名在世受影响家庭成员患有家族性红白血病（133180）（1982）和李等人（1987），布劳恩斯坦等人（2016） 鉴定了 ERBB3 基因中的杂合错义突变（A1337T; 190151.0002）。在一名 63 岁的无症状家庭成员以及一名死于转移性乳腺癌但未患有白血病的女性中也发现了这种突变，表明不完全外显。体外功能研究表明，该突变在某些情况下导致细胞增殖增加。

内脏神经病 1，常染色体隐性遗传

Le 等人在来自 4 个不相关家庭的 6 名患有内脏神经病（VSCN1; 243180） 的受影响个体中（2021） 鉴定了 ERBB3 基因中的双等位错义或移码突变（参见例如 190151.0003-190151.0005），这些突变与疾病分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。功能分析表明，ERBB3 移码突变和错义突变的表达减少，部分或全部功能丧失。

关联待确认

Wellcome Trust 病例控制联盟（2007） 报告了 ERBB3 基因中的 rs2292239 与 1 型糖尿病之间的关联（222100）（p = 1.49 x 10（-9）；OR, 1.30）。Todd 等人在一项孤立于 Wellcome Trust 病例对照联盟（2007） 研究的研究中，对 4,000 名 1 型糖尿病患者、5,000 名对照者和 2,997 名家庭三人组进行了研究（2007） 证实了先前报道的 rs2292239 关联（p = 3.83 x 10（-16）；与 WTCCC 结合 p = 1.52 x 10（-20））。

巴雷特等人（2009） 报告了 1 型糖尿病全基因组关联研究的结果，并与之前发表的 2 项研究相结合进行荟萃分析（Wellcome Trust Case Control Consortium，2007；Cooper 等，2008）。总样本集包括 7,514 个病例和 9,045 个参考样本。通过综合比较 3 项研究的分析，他们证实了之前报道的几个关联，包括 12q13.2 处的 rs2292239（p = 2.2 x 10（-25））。

▼ 动物模型

Le 等人（2021） 评估了神经嵴特异性 Erbb3 缺陷小鼠的肠道肌肉发育。组织学分析和免疫组织化学显示，在胚胎第 17.5 天，突变体存在神经节减退症，但与对照组相比，2 个肌肉层没有明显改变。作者得出结论，神经嵴细胞中 Erbb3 的失效不会影响肠道平滑肌，至少在出生前是这样。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 致命性先天性挛缩综合征 2（1 个家庭）
ERBB3、IVS10AS、AG、-8
患有致命性先天性挛缩综合征 2 型的以色列贝都因大家庭的所有受影响成员（LCCS2；607598） ，以及来自另一个家庭的受影响个体，Narkis 等人（2007） 发现了 ERBB3 基因（IVS10-8A-G） 外显子 11 的 8 个碱基对 5-prime 处的纯合 A 至 G 取代。该突变导致外显子 10 和 11 之间插入 8 个碱基对，并导致移码和提前终止，产生 399 个氨基酸的蛋白质，而不是天然的 1,341 个氨基酸。

.0002 家族性红白血病，对（1 个家族） ERBB3、ALA1337THR 易感
Braunstein 等人在患有家族性红白血病（FERLK; 133180） 的 2 名家庭成员中（2016） 鉴定了 ERBB3 基因中的杂合 c.4009G-A 转变，导致 C 末端附近的保守残基处由 ala1337 替换为 thr（A1337T）。该突变是通过全外显子组测序发现的，在外显子组变异服务器中没有发现，但在 ExAC 数据库中以较低的频率被发现（119,654 个等位基因中的 7 个）。在一名无症状的 63 岁家庭成员以及一名死于转移性乳腺癌但未患有白血病的女性家庭成员中也发现了该变异，表明不完全外显。该家族有多种实体瘤的显着病史。与野生型相比，小鼠前 B 细胞（BaF3） 和人类造血祖细胞中的突变表达产生了生长优势，并导致细胞增殖增加。然而，仅在 ERBB2（164870）、NRG1B（参见 142445）和 EPO（133170） 存在的情况下观察到增殖增加，表明生长依赖于配体结合和异二聚化。在这些条件下对细胞周期的分析表明，与对照相比，携带突变的细胞的 G1 期减少，S 和 G2/M 期增加。这些发现表明 A1337T 变体克服了 G1 期细胞周期阻滞。与对照组相比，携带突变的细胞也显示出红细胞分化受阻。仅在 ERBB2（164870）、NRG1B（参见 142445）和 EPO（133170） 存在的情况下观察到增殖增加，表明生长依赖于配体结合和异二聚化。在这些条件下对细胞周期的分析表明，与对照相比，携带突变的细胞的 G1 期减少，S 和 G2/M 期增加。这些发现表明 A1337T 变体克服了 G1 期细胞周期阻滞。与对照组相比，携带突变的细胞也显示出红细胞分化受阻。仅在 ERBB2（164870）、NRG1B（参见 142445）和 EPO（133170） 存在的情况下观察到增殖增加，表明生长依赖于配体结合和异二聚化。在这些条件下对细胞周期的分析表明，与对照相比，携带突变的细胞的 G1 期减少，S 和 G2/M 期增加。这些发现表明 A1337T 变体克服了 G1 期细胞周期阻滞。与对照组相比，携带突变的细胞也显示出红细胞分化受阻。在这些条件下对细胞周期的分析表明，与对照相比，携带突变的细胞的 G1 期减少，S 和 G2/M 期增加。这些发现表明 A1337T 变体克服了 G1 期细胞周期阻滞。与对照组相比，携带突变的细胞也显示出红细胞分化受阻。在这些条件下对细胞周期的分析表明，与对照相比，携带突变的细胞的 G1 期减少，S 和 G2/M 期增加。这些发现表明 A1337T 变体克服了 G1 期细胞周期阻滞。与对照组相比，携带突变的细胞也显示出红细胞分化受阻。

.0003 内脏神经病，家族性，1，常染色体隐性
ERBB3，THR787PRO
在一名患有内脏神经病（VSCN1；243180） 的 15 岁法国男孩（F1:II-3） 中，Le 等人（2021） 鉴定了 c.2359A-C 颠换（c.2359A-C, NM_001982.3） 的复合杂合性，导致 thr787-to-pro（T787P） 取代，以及 c.2695G-A 转换，从而导致val899-to-met（V899M; 190151.0004） 替换，均位于假激酶结构域内高度保守的残基处。这些突变是通过三重全外显子组测序检测到的，桑格测序证实了他未受影响的父母中每个突变的杂合性。转染 Neuro-2a 细胞的蛋白质印迹分析显示，无论有或没有 NRG1，T787P 和 V899M 突变体几乎完全不存在磷酸化（142445）。

.0004 内脏神经病，家族性，1，常染色体隐性
ERBB3，VAL899MET
用于讨论 ERBB3 基因中的 c.2695G-A 转变（c.2695G-A，NM_001982.3），导致 val899-to-met（V899M） ） 替代，Le 等人在一名患有内脏神经病（VSCN1; 243180） 的 15 岁法国男孩（F1:II-3） 中发现复合杂合状态（2021），参见 190151.0003。

.0005 内脏神经病，家族性，1，常染色体隐性
ERBB3，1-BP DEL，3297G
患有内脏神经病（VSCN1；243180） 的埃及兄弟姐妹（F2:II-2 和 F2:II-3），Le 等人（2021） 鉴定了 ERBB3 基因中 1 bp 缺失（c.3297delG, NM_001982.3） 的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（His1100MetfsTer2）。通过三重全外显子组测序检测到该缺失，桑格测序证实了该缺失和家族中预期的分离。对患者成纤维细胞的 RT-qPCR 证实，ERBB3 mRNA 显着低于来自母亲和对照细胞的细胞。